Date : 20050928

Dossier : T-1133-02

Référence : 2005 CF 1332

ENTRE :

ABBOTT LABORATORIES et
ABBOTT LABORATORIES LIMITED

demanderesses

et

LE MINISTRE DE LA SANTÉ et APOTEX INC.

défendeurs

MOTIFS DE L'ORDONNANCE[1]

LE JUGE PHELAN

A.         INTRODUCTION

[1]                Abbott Laboratories (Abbott) demande à la Cour de rendre une ordonnance interdisant au ministre de la Santé de délivrer un avis de conformité (AC) à Apotex Inc. (Apotex) relativement aux comprimés de 250 et de 500 mg de clarithromycine, produits par Apotex et connus sous le nom d'apo-clarithromycine, avant l'expiration du brevet canadien 2,261,732 (le brevet 732).

L'ingrédient médicinal actif présent dans les comprimés est la 6-O-méthylérythromycine A de forme II (également appelée clarithromycine de forme II ).

[2]                La présente instance a été introduite en application du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité), DORS/93-133 (le Règlement sur les AC). Il s'agit en l'espèce de savoir si Abbott a réfuté l'allégation d'Apotex selon laquelle le brevet n'est pas valide. La question de la contrefaçon n'est pas soulevée directement en l'espèce, sauf dans la mesure où il est allégué qu'il n'y a pas eu contrefaçon puisque le brevet n'est pas valide.

[3]                La juge Layden-Stevenson a résumé dans Fournier Pharma Inc. c. Canada (Ministre de la Santé), 2004 CF 1718 le régime applicable en matière d'AC :

6.              Comme je l'ai déjà signalé, le recours à l'origine de la présente instance a été introduit en application du Règlement. Plusieurs arrêts de la Cour d'appel fédérale traitent de l'historique de ce règlement et du régime qu'il établit, de sorte qu'il n'est pas nécessaire de reprendre ces propos ici. Voir : Merck Frosst Canada Inc. c. Canada (Ministre de la Santé nationale et du Bien-être social) (1994), 55 C.P.R. (3d) 302 (C.A.F.); AB Hassle c. Canada (Ministre de la Santé nationale et du Bien-être social) (2000), 7 C.P.R. (4^th) 272 (C.A.F.); Novartis AG et al. c. Abbott Laboratories Ltd. et al. (2000), 7 C.P.R. (4^th) 264 (C.A.F.). Essentiellement, les questions de non-contrefaçon et de validité intéressant le titulaire d'un brevet (la première personne) et la personne sollicitant un AC du ministre (la deuxième personne) sont d'abord soulevées dans un avis d'allégation - que la seconde personne signifie à la première personne - dans lequel la seconde personne fait ses allégations et fournit un énoncé du droit et des faits invoqués à l'appui de celles-ci. La première personne peut s'opposer et demander au tribunal de rendre une ordonnance interdisant au ministre de délivrer un AC à la seconde personne avant l'expiration du brevet.

8.              Le recours prévu à l'article 6 du Règlement n'est pas assimilable à une action par laquelle le tribunal est appelé à décider de la validité d'un brevet et à se prononcer sur la contrefaçon. Il s'agit d'une procédure de contrôle judiciaire expéditive, qui vise à faire déterminer s'il est loisible au ministre de délivrer l'avis de conformité demandé. Elle ne sert que des fins administratives : Apotex Inc. c. Canada (Ministre de la Santé nationale et du Bien-être social) (1997), 76 C.P.R. (3d) 1 (C.A.F.). Le tribunal doit déterminer si les allégations de la seconde personne sont suffisamment étayées pour justifier une conclusion, à des fins administratives (la délivrance d'un avis de conformité), portant que le brevet du demandeur ne serait pas contrefait si le produit de la seconde personne est commercialisé : Pharmacia Inc. c. Canada (Ministre de la Santé nationale et du Bien-être social) (1994), 58 C.P.R. (3d) 209 (C.A.F.).

9.              Du simple fait qu'il exerce le recours prévu à l'article 6, le demandeur peut obtenir l'équivalent d'une injonction interlocutoire sans avoir à satisfaire à l'un ou l'autre des critères qu'un tribunal appliquerait en temps normal avant d'interdire la délivrance d'un avis de conformité : Merck Frosst Canada Inc. c. Canada (Ministre de la Santé nationale et du Bien-être social) (1998), 80 C.P.R. (3d) 368 (C.S.C.); Bristol-Myers Squibb Canada Inc. c. Canada (Procureur général) (2001), 11 C.P.R. (4^th) 539 (C.A.F.). Le Règlement autorise le tribunal à décider sommairement, sur le fondement de la preuve produite, si les allégations sont fondées. Le recours prévu à l'article 6 ne fait pas appel à la fonction juridictionnelle et la décision qui en résulte n'a pas l'autorité de la chose jugée. Le breveté n'est aucunement privé des recours qui lui sont normalement ouverts en vue de faire respecter ses droits. Si un examen au fond des questions de validité ou de contrefaçon est nécessaire, il pourra procéder suivant la voie ordinaire en introduisant une action : Pfizer Canada Inc. c. Apotex Inc. (2001), 11 C.P.R. (4^th) 245 (C.A.F.); SmithKline Beecham Pharma Inc. c. Apotex Inc. (2001), 14 C.P.R. (4^th) 76 (C.F. 1^re inst.), conf. par (2002), 21 C.P.R. (4^th) 129 (C.A.F.); Novatis A.G. c. Apotex Inc. (2002), 22 C.P.R. (4^th) 450 (C.A.F.)

B.         LE BREVET - AVIS D'ALLÉGATION

[4]                Le brevet 732 se trouve à l'annexe A des présents motifs. Les revendications en cause sont les revendications 1, 2 (les revendications 3 et 9 ne sont plus en litige), 13, 15 et 16 à 21.

[5]                Selon Apotex, les revendications 16 à 21 du brevet 732 ne sont pas valides, car elles visent un produit qui, il faut le reconnaître, est un ancien produit (c.-à-d. la clarithromycine de forme II). Voici les revendications 16 à 21 :

[traduction]

16.            Forme cristalline II de la 6-O-méthylérythromycine A préparée conformément au procédé de la revendication 2.

17.            Forme cristalline II de la 6-O-méthylérythromycine A préparée conformément au procédé de la revendication 3.

18.            Forme cristalline II de la 6-O-méthylérythromycine A préparée conformément au procédé de la revendication 9.

19.            Forme cristalline II de la 6-O-méthylérythromycine A préparée conformément au procédé de la revendication 13.

20.            Forme cristalline II de la 6-O-méthylérythromycine A préparée conformément au procédé de la revendication 15.

21.            Forme cristalline II de la 6-O-méthylérythromycine A préparée conformément au procédé de la revendication 1.

[6]                Apotex prétend qu'une revendication relative à un procédé n'est pas valide si le composé lui-même est ancien.

[7]                Apotex allègue également que les revendications 16 à 21 sont invalides parce que les revendications sur lesquelles elles reposent (les revendications 1, 2, 13 et 15 - ci-dessous) sont elles-mêmes invalides, chacune d'elles ayant une portée plus large que les procédés qui ont été réellement réalisés et divulgués. Il est allégué que les procédés n'ont jamais réellement été mis à l'essai, que leur utilité n'a pas fait l'objet d'une prédiction valable, qu'ils ne permettent pas de préparer la forme II, qu'ils sont évidents et qu'ils se heurtent à une antériorité.

[8]                L'interprétation des revendications dépendantes comme étant des revendications de rechange constitue un important problème. Il est utile d'énoncer également ces revendications. Les revendications pertinentes sont les suivantes :

[traduction]

1.                     Une méthode de préparation de la forme cristalline II de la 6-O-méthylérythromycine A, comportant :

a)        la transformation de l'érythromycine A en 6-O-méthylérythromycine A;

b)        le traitement de la 6-O-méthylérythromycine A préparée à l'étape a) avec un solvant choisi parmi le groupe comprenant :

(i)                    un alcanol renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, à la condition que ledit alcanol ne soit ni l'éthanol ni l'isopropanol,

(ii)                  un hydrocarbure renfermant de 5 à 12 atomes de carbone,

(iii)                 une cétone renfermant de 3 à 12 atomes de carbone,

(iv)                un ester carboxylique renfermant de 3 à 12 atomes de carbone, à la condition que ledit ester carboxylique ne soit pas l'acétate d'isopropyle,

(v)                  un éther renfermant de 4 à 10 atomes de carbone,

(vi)                le benzène,

(vii)               un benzène portant un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe comprenant :

un alkyle renfermant d'un à quatre atomes de carbone,

un alkoxy renfermant d'un à quatre atomes de carbone,

un nitro, et

un halogène,

(viii)             un solvant aprotique polaire,

(ix)                 un composé de formule HNR¹R² dans laquelle R¹ et R² sont indépendamment un hydrogène et un alkyle renfermant d'un à quatre atomes de carbone, à la condition que R¹ et R² ne soient pas l'un et l'autre de l'hydrogène,

(x)                   de l'eau et un solvant miscible dans l'eau choisi parmi le groupe comprenant :

un solvant organique miscible dans l'eau, et

un alcanol miscible dans l'eau,

(xi)                 le méthanol et un second solvant choisi parmi le groupe comprenant :

un hydrocarbure renfermant de 5 à 12 atomes de carbone,

un alcanol renfermant de 2 à 5 atomes de carbone,

une cétone renfermant de 3 à 12 atomes de carbone,

un ester carboxylique renfermant de 3 à 12 atomes de carbone,

un éther renfermant de 4 à 10 atomes de carbone,

le benzène, et

un benzène portant un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe comprenant :

un alkyle renfermant d'un à quatre atomes de carbone,

un alkoxy renfermant d'un à quatre atomes de carbone,

un nitro, et

un halogène,

et

(xii)                un hydrocarbure renfermant de 5 à 12 atomes de carbone et un second solvant choisi parmi le groupe comprenant :

une cétone renfermant de 3 à 12 atomes de carbone,

un ester carboxylique renfermant de 3 à 12 atomes de carbone,

un éther renfermant de 4 à 10 atomes de carbone,

le benzène,

un benzène portant un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe comprenant :

un alkyle renfermant d'un à quatre atomes de carbone,

un alkoxy renfermant d'un à quatre atomes de carbone,

un nitro, et

un halogène, et

un solvant aprotique polaire; et

c)        l'isolement des cristaux de 6-O-méthylérythromycine A de forme II.

2.                     Le procédé de la revendication 1 dans laquelle l'étape a) comprend

(i)                    la transformation de l'érythromycine A en un dérivé 9-oxime de l'érythromycine A;

(ii)                  la protection des groupes hydroxy aux positions 2' et 4'' du dérivé 9-oxime de l'érythromycine A préparée à l'étape (i);

(iii)                 la réaction du produit obtenu à l'étape (ii) avec un agent de méthylation;

(iv)                La déprotection et la désoximation du produit obtenu à l'étape (iii) afin d'obtenir la 6-O-méthylérythromycine A.

13.            Une méthode conforme à la revendication 2 dans laquelle le solvant comporte un composé de formule HNR¹R² dans laquelle R¹ et R² sont indépendamment de l'hydrogène et un alkyle renfermant d'un à quatre atomes de carbone, à la condition que R¹ et R² ne soient pas l'un et l'autre de l'hydrogène.

15.            Une méthode conforme à la revendication 2 dans laquelle le solvant est choisi parmi le groupe comprenant :

l'acétone,

l'heptane,

le toluène,

l'éther méthyl-tert-butylique,

leN, N-diméthylformamide,

l'acétate d'éthyle,

le xylène,

l'isopropanol-eau,

le tétrahydrofurane-eau,

l'éthanol-eau,

l'éther éthylique,

l'acétate d'amyle,

l'acétate d'isopropyle-méthanol,

l'éther diisopropylique,

le butyrate d'isopropyle

l'isopropylamine, et

le méthanol-éthanol.

[9]                Apotex soulève donc les questions de nouveauté, de prédiction valable et d'inutilité.

[10]            Abbott fait valoir que les revendications dépendantes des revendications 1 et 15 sont des variantes aux fins du paragraphe 27(5) de la Loi sur les brevets et qu'Apotex doit donc démontrer que toutes les revendications contenues dans les revendications 1 et 15 sont invalides. Abbott prétend également que les essais d'Apotex sont inadmissibles, que les allégations visant les revendications13 et 15 ainsi que les allégations d'absence de nouveauté ne sont pas fondées.

[11]            Les cristaux sont des solides constitués de molécules (comme la clarithromycine) disposées suivant un motif géométrique spécifique tridimensionnel. En présence de plusieurs formes cristallines, on parle de « polymorphisme » .

[12]            La clarithromycine est un composé chimique dont les molécules peuvent exister sous deux formes cristallines appelées polymorphes. La clarithromycine est utilisée comme antibiotique, plus particulièrement pour le traitement des infections des voies respiratoires supérieures chez les enfants et les adultes.

[13]            Les deux polymorphes de la clarithromycine s'appellent clarithromycine de forme I et clarithromycine de forme II. Chaque polymorphe présente un spectre infrarouge, un thermogramme obtenu par calorimétrie à compensation de puissance et un diffractogramme X sur poudres qui lui sont propres.

[14]            La forme II est la forme polymorphe de la clarythromycine entrant dans la préparation des comprimés de Biaxin depuis 1993 qui sont vendus par Abbott.

[15]            La date de la première revendication du brevet 732 est le 29 juillet 1996. Les revendications 1 à 15 du brevet 732 portant sur des procédés permettant de préparer le produit de forme II, tandis que les revendications 16 à 21 portent sur le produit de forme II préparé grâce à ces procédés. (Dans le brevet, la clarithromycine est appelée 6-O-méthylérythromycine A.) Comme les revendications 1 à 15 sont des revendications relatives à des procédés, elles ne sont pas des revendications recevables en vertu du Règlement sur les AC et elles ne peuvent servir de fondement à une ordonnance d'interdiction.

[16]            Il n'est pas contesté qu'une « personne versée dans l'art » relativement au brevet 732 possède un baccalauréat ès sciences en chimie ou en génie chimique et de deux à cinq ans d'expérience en développement de procédés pharmaceutiques. Tous les experts possédaient beaucoup plus de connaissances que ladite « personne versée dans l'art » .

C.         SUFFISANCE DES ACTES DE PROCÉDURE ET FARDEAU DE LA PREUVE

[17]            La suffisance des actes de procédure, le fardeau et la suffisance de la preuve ainsi que la présomption de validité ont fait l'objet de plusieurs observations. Abbott conteste l'avis d'allégation (AA) et fonde la présente demande sur les motifs suivants :

·                     L'AA n'est pas conforme au Règlement sur les AC parce qu'il n'est pas suffisamment détaillé.

·                     Les revendications 16 à 21 du brevet 732 ne dépendent pas de revendications invalides.

·                     Aucune des revendications 1, 2 (les revendications 3 et 9 ne sont plus en litige), 13 et 15 n'est invalide parce qu'elle a une portée plus large que l'invention réalisée ou divulguée, parce qu'elle se heurte à une antériorité ou est évidente, parce qu'il s'agit d'une revendication relative à un procédé ancien, parce qu'elle est inutile ou parce qu'il s'agit d'une revendication relative à un produit ancien.

[18]            Apotex soutient que l'avis de demande présenté par Abbott ne conteste pas l'allégation selon laquelle les revendications 16 à 21 visent un produit ancien et qu'un produit préparé conformément au procédé d'une revendication n'est pas valide si le produit est ancien. Apotex fait également valoir que l'avis de demande d'Abbott ne mentionne pas l'argument d'Abbott concernant le paragraphe 27(5) de la Loi sur les brevets.

[19]            Si, comme le prétend Abbott, la « mise en jeu » des questions était le critère juridique applicable en l'espèce, un examen des actes de procédure et de la preuve révèle que toutes les questions litigieuses soulevées par les parties ont été suffisamment exprimées pour satisfaire à ce critère. Chacune des parties a été dûment informée et aucune d'elles n'a subi un préjudice pour ce qui concerne la manière dont une question en particulier a été soumise à la Cour. Les parties pouvaient se prévaloir de toutes les étapes de la procédure préalable à l'audience pour remédier à toute lacune au dossier. Les parties se sont largement prévalues de tous les moyens mis à leur disposition chaque fois qu'elles l'ont jugé nécessaire.

[20]            L'AA, et plus particulièrement le paragraphe 16, soulève, relativement à la revendication 1, la question du « produit ancien » - absence de nouveauté, portée invalide de la revendication, anticipation/évidence et inutilité. Le paragraphe 17 vise la revendication 2; le paragraphe 20 vise la revendication 13 et le paragraphe 21, la revendication 15. En outre, le paragraphe 21, qui vise les revendications 16 à 21, soulève les mêmes questions parce que ces revendications sont dépendantes des revendications antérieures (y compris des lacunes alléguées de ces revendications), notamment à l'alinéa (iii), la question du produit ancien.

[21]            Le critère applicable pour déterminer la suffisance des actes de procédure a été examiné récemment dans l'arrêt Pfizer Canada Inc. c. Novopharm Ltd., 2005 CAF 270 :

14.            Novopharm est tenue de fournir un énoncé détaillé du droit et des faits à l'appui des allégations de non-contrefaçon afin d'informer le breveté (Pfizer) des raisons pour lesquelles son brevet ne serait pas contrefait ou serait invalide (voir AB Hassle 1, au paragraphe 16). Au paragraphe 17 de cette décision, le juge Stone précise ce qui suit :

[...] l'énoncé détaillé doit être tel que le titulaire du brevet est pleinement informé des motifs pour lesquels un AC ne donnerait pas lieu à la contrefaçon d'un brevet listé car, autrement, le titulaire du brevet ne serait pas en mesure de décider s'il doit introduire une instance relative à la demande visée à l'article 6.

15.            Dans le même esprit, le juge Noël affirme, dans SmithKline Beecham Pharma Inc. c. Apotex Inc., au paragraphe 24, que :

[...] l'énoncé détaillé vise à placer le titulaire de brevet dans la position de décider s'il y a lieu de contester la délivrance d'un avis de conformité en engageant une procédure fondée sur l'article 6 ou de ne pas s'opposer.

16.            Le juge saisi de la demande a commis une erreur en formulant le critère juridique applicable pour déterminer si l'avis d'allégation de Novopharm n'était pas conforme, lorsqu'il a exigé que celle-ci « mette en jeu » tous les aspects de la question de la non-contrefaçon. Pour juger si l'avis d'allégation de Novopharm est suffisant, la Cour doit évaluer s'il fournissait à Pfizer assez d'information pour lui permettre de comprendre la nature de la preuve à réfuter (supra, paragraphe 4). Le critère de la suffisance n'exige pas que Novopharm prévoit toutes les possibilités de contrefaçon, y compris la théorie de Pfizer voulant que du dihydrate serait peut-être utilisé au cours du processus de fabrication du monohydrate en vrac de Novopharm. Comme le souligne le juge Evans dans AstraZeneca AB c. Apotex Inc., 2005 CAF 183, [2005] A.C.F. n^o 842 (QL), au paragraphe 11 :

Une seconde personne ne devrait pas être tenue d'anticiper la moindre théorie de contrefaçon possible, aussi conjecturale qu'elle puisse être, dans l'énoncé détaillé étayant ses allégations.

[22]            L'AA sera suffisant s'il a permis à Abbott de comprendre la nature de la preuve à réfuter. Il est clair que l'AA satisfait à ce critère.

[23]            Outre l'allégation relative à l'insuffisance des actes de procédure, les parties ont soulevé la question de savoir à qui incombe le fardeau de la preuve. Cette question est pertinente en l'espèce vu les arguments concernant le témoignage des divers experts.

[24]            Abbott prétend qu'en raison de la présomption de validité d'un brevet, lorsque l'AA conteste cette validité, il incombe à Apotex de mettre en jeu les allégations d'invalidité en produisant une preuve étayant chacune de ces allégations.

[25]            Alors que, lorsqu'il s'agit de la suffisance des actes de procédure, le critère de la « mise en jeu » ne s'applique pas, ce critère est pertinent pour ce qui concerne le fardeau de la preuve.

[26]            Le fardeau de la preuve a également été analysé dans l'arrêt Pfizer Canada Inc. c. Novopharm Ltd., précité, aux paragraphes 19 et 20 :

19.            Dans Pharmacia Inc. c. Canada (Ministre de la Santé et du Bien-être social), (1995) 64 C.P.R. (3d) 450 (C.A.F.), le juge Hugessen a examiné le fardeau de preuve qui incombe au fabricant de médicaments génériques en vertu du Règlement. Il a fait siens les motifs du juge de première instance, qui a décrit le fardeau en ces termes :

[...] les motifs qui poussent le titulaire du brevet à contester l'avis d'allégation du fabricant de médicaments génériques devraient être énoncés dans l'avis de requête introductive d'instance qui est déposé en application de l'article 6(1) du Règlement. [...] Le fabricant de médicaments génériques peut ainsi être informé des motifs de l'opposition du titulaire du brevet et de la raison pour laquelle une ordonnance d'interdiction visant à empêcher la mise en marché de ses produits devrait être rendue. Initialement, c'est-à-dire devant le ministre, le fabricant de médicaments génériques a eu l'occasion de soulever la question de la non-contrefaçon. À l'étape actuelle, devant la Cour, le fabricant a maintenant la possibilité de produire des éléments de preuve appuyant son énoncé détaillé. Voilà, essentiellement, la charge de présentation qui incombe à la partie intimée.

(Voir Pharmacia Inc. c. Canada (Ministre de la Santé et du Bien-être social), (1995) 60 C.P.R. (3d) 328, aux pages 339 et 340 (C.F.1^re inst.), le juge Wetston)

20.            À mon avis, cet énoncé demeure valable. Lorsque l'avis d'allégation est jugé suffisant, comme en l'espèce, le fardeau ultime incombe clairement à Pfizer, c'est-à-dire qu'il appartient à cette dernière d'établir, selon la prépondérance de la preuve, que les allégations formulées dans l'avis d'allégation ne sont pas justifiées. Novopharm n'a aucune obligation de fournir des éléments de preuve au soutien des allégations figurant dans son avis d'allégation et dans son énoncé détaillé (voir AB Hassle 2, au paragraphe 35). En conséquence, il suffisait à Novopharm de fournir des éléments de preuve au soutien de son énoncé détaillé afin de réfuter, au besoin, la preuve fournie par Pfizer dans le cadre de l'instance en interdiction.

[27]            Dans SmithKline Beecham Pharma Inc. c. Apotex Inc. (2001), 14 C.P.R. (4^th) 76 (C.F. 1^re inst.), le juge Gibson a limité le fardeau de la demanderesse en déclarant qu'elle devait seulement réfuter les allégations contenues dans l'AA.

14.            Dans cette perspective, je conclus ceci : le « fardeau de présentation de la preuve » qui incombe à Apotex étant d'établir que chacune des questions que soulève son avis d'allégation est mise en jeu, si elle s'acquitte de cette charge, le « fardeau de persuasion » repose ensuite sur SmithKline. Dans l'hypothèse où Apotex parvient à établir que la validité du brevet 637 est mise en jeu, SmithKline a droit de s'appuyer sur la présomption de validité du brevet prévue au paragraphe 43(2) de la Loi.

15.            Toutefois, le caractère de la procédure intentée devant la Cour a des répercussions sur le « fardeau de persuasion » incombant à SmithKline dans les circonstances évoquées au paragraphe précédent. Dans l'arrêt Merck Frosst Canada Inc. c. Canada (Ministre de la Santé nationale et du Bien-être social), le juge Hugessen, s'exprimant au nom de la Cour, a écrit aux pages 319 et 320 :

Si je saisis bien l'économie du règlement, c'est la partie qui se pourvoit en justice en application de l'article 6, en l'espèce Merck, qui doit poursuivre la procédure et assumer la charge de la preuve initiale. Cette charge me paraît difficile puisqu'il s'agit de réfuter certaines ou l'ensemble des allégations de l'avis d'allégation, allégations qui, si elles n'étaient pas contestées, permettraient au ministre de délivrer l'avis de conformité [...]

[...]

À ce sujet, il y a lieu de noter que si l'alinéa 7(2)b) [du Règlement] semble prévoir que la Cour rend un jugement déclarant que le brevet n'est pas valide ou qu'il n'est pas contrefait, il ne fait aucun doute que ce jugement déclaratoire ne peut être rendu dans le cadre de la procédure fondée sur l'article 6 elle-même. Cette procédure est après tout engagée par le breveté pour demander une interdiction contre le ministre; puisqu'elle revêt la forme d'un recours sommaire en contrôle judiciaire, il est impossible de concevoir qu'elle puisse donner lieu à une demande reconventionnelle de la part de l'intimé en vue de pareil jugement déclaratoire. L'invalidité de brevet, tout comme la contrefaçon de brevet, n'est pas une question relevant d'une procédure de ce genre.

Par conséquent, la charge qui incombe à SmithKline consiste seulement à réfuter les allégations contenues dans l'avis d'allégation, et non pas à justifier des déclarations de validité et de contrefaçon, ou réciproquement à réfuter les prétentions formulées à l'égard des allégations d'invalidité et d'absence de contrefaçon.

[La décision du juge Gibson a été confirmée en appel dans (2003), 21 C.P.R. (4^th) 129.]

[28]            La procédure relative à l'AC étant de nature sommaire et visant surtout la réfutation des allégations contenues dans l'AA, la présomption légale de validité n'est pas un moyen de défense suffisant en soi pour que le fardeau de la preuve soit imposé à Apotex. Le fardeau de réfuter les allégations contenues dans l'AA incombe à Abbott et n'est pas transféré à Apotex en raison de la présomption de validité.

[29]            La Cour est donc saisie en l'espèce de la question de savoir si Abbott a réfuté les allégations d'Apotex. Si Abbott a réfuté chacune des allégations, la Cour rendra une ordonnance d'interdiction.

D.         EXPERTS

[30]            Comme c'est le cas lorsqu'il s'agit d'une instance relative à un AC, les parties ont appelé comme témoins plusieurs experts éminemment qualifiés. Les témoins principaux ont été les suivants :

Experts d'Abbott

M. Stephen Bryn a un doctorat en chimie. Scientifique de grand renom, il est l'auteur d'ouvrages traitant du domaine de la science dont il est question en l'espèce. Il agit comme consultant dans l'industrie pharmaceutique relativement aux questions que soulève la présente affaire. Selon Abbott, M. Bryn est un des plus grands experts sur la composition chimique des médicaments solides. Il est l'auteur de nombreux textes publiés sur les formes cristallines de médicaments, question que soulève le présent litige.

M. Allan Myerson est doyen de l'Illinois Institute of Technology. Il a un doctorat en génie chimique. Il agit également comme consultant dans l'industrie pharmaceutique, mais sur les questions plus concrètes que sont les procédés de cristallisation des médicaments. M. Myerson est l'auteur de nombreux ouvrages sur le processus de cristallisation dans l'industrie et son ouvrage le plus important est The Handbook of Industrial Crystallization.

M. Jerry Atwood est directeur du Département de chimie de l'Université de Missouri-Columbia. Il a un doctorat en chimie et il possède une grande expertise dans le domaine de la chimie des états solides.

Experts d'Apotex

M. Robert McClelland, professeur de chimie à l'Université de Toronto, est titulaire d'un baccalauréat ès sciences (avec spécialisation en chimie) et d'un doctorat en chimie de la même université. Il est expert en chimie des mécanismes organiques, en chimie biologique et en chimie médicinale. Il a été reconnu en tant qu'expert dans plusieurs instances devant la Cour.

M. Robert Brown, professeur à l'Université Queen's, est titulaire d'un baccalauréat ès sciences avec spécialisation en chimie, d'une maîtrise ès sciences en chimie physique organique et d'un doctorat; il est également expert en chimie des mécanismes organiques.

M. Michael Cima, professeur au MIT (Massachusetts Institute of Technology), a un doctorat en génie chimique et une expertise en science des matériaux, notamment dans le domaine du polymorphisme.

M. James B. Hendrickson, professeur à l'Université de Brandeis, est également titulaire d'un doctorat en chimie organique et possède une expertise dans ce domaine.

[31]            La seule personne à laquelle aucune des parties n'a demandé de témoigner est une personne qui est titulaire d'un baccalauréat ès sciences en chimie ou en génie chimique et qui possède de deux à cinq ans d'expérience en développement des procédés pharmaceutiques, c'est-à-dire la « personne versée dans l'art » . Il y avait très peu d'éléments de preuve concernant cette personne fictive. À l'instar de la « personne raisonnable » en droit de la responsabilité délictuelle, les connaissances, la compréhension et les actions de cette personne sont décrites à la Cour en fonction de l'opinion d'une multitude d'experts.

[32]            Les parties ont vigoureusement attaqué les divers témoins, c'est-à-dire, en termes plus familiers, qu'ils ont « sali » leur réputation et leurs conclusions. Mises à part les belles paroles, ces arguments n'ont guère été utiles pour les parties et pour la Cour.

[33]            Je rejette l'argument selon lequel ces experts, des deux côtés, n'étaient pas qualifiés et que les opinions qu'ils ont exprimées étaient malhonnêtes. Certains travaillaient pour une société qui avait des liens avec l'une des parties et d'autres avaient régulièrement témoigné en tant qu'experts pour une partie en particulier, mais cela n'était pas concluant au point de miner leur crédibilité.

[34]            Ce qui est important dans l'appréciation de la preuve, c'est d'examiner ce qui a été dit et ce qui a été fait et d'accorder à la preuve le poids qui convient dans le contexte de l'ensemble du dossier. Il n'y a aucune preuve qu'un témoin a tenté, délibérément, d'induire la Cour en erreur ni que les personnes qui ont effectué les essais les ont fait dans le but de les faire échouer.

[35]            Sur plusieurs questions clés, les experts ne se sont pas beaucoup contredits, les divergences entre les témoins étaient fondées, en règle générale, sur le fait qu'elles portaient sur des questions légèrement différentes. Les témoignages étaient souvent soigneusement nuancés, en partie à cause des questions tout aussi nuancées.

[36]            M. McClelland a été personnellement ciblé. Ses opinions et l'honnêteté de son témoignage ont été mis en doute. J'ai conclu que son témoignage, tant dans l'affidavit que pendant le contre-interrogatoire, avait été clair, cohérent et logique. Je ne vois aucune raison d'affirmer qu'il n'a pas été franc.

E.         PARAGRAPHE 27(5) DE LA LOI SUR LES BREVETS

[37]            Abbott défend la validité du brevet, surtout en ce qui concerne les revendications 1, 15 et 16 à 21, en soutenant que, lorsqu'une revendication est une variante, si la variante est brevetable, la revendication est valide. Autrement dit, Abbott prétend que même si l'une ou l'autre des variantes comprend un élément qui n'est pas brevetable, la validité globale de la revendication du brevet n'est pas touchée.

[38]            En fait, Abbott soutient que, pour avoir gain de cause en l'espèce, Apotex devrait pouvoir alléguer que toutes les variantes du brevet 732 ne sont pas brevetables. Elle affirme qu'il serait injuste qu'elle perde son brevet uniquement parce qu'une très petite partie d'une revendication était invalide.

[39]            Le paragraphe 27(5) ne soulève pas directement cette question. Voici le texte de cette disposition :

27. (5) Il est entendu que, pour l'application des articles 2, 28.1 à 28.3 et 78.3, si une revendication définit, par variantes, l'objet de l'invention, chacune d'elles constitue une revendication distincte.

27. (5) For greater certainty, where a claim defines the subject-matter of an invention in the alternative, each alternative is a separate claim for the purposes of sections 2, 28.1 to 28.3 and 78.3.

[40]            Le point de départ de la présente analyse est le brevet lui-même et son interprétation. Le brevet 732 montre comment préparer la forme II en mélangeant amines et solvants plutôt qu'en chauffant. Les 15 premières revendications décrivent des « méthodes » ou des « procédés » , tandis que les revendications 16 à 21 portent sur des composés.

[41]            La revendication 1 a la portée la plus large, la revendication 13 vise les amines et la revendication 15 vise l'utilisation de 17 solvants.

[42]            Le juge Binnie a examiné les principes applicables à l'interprétation d'un brevet dans les arrêts Free World Trust c. Électro Santé Inc., [2000] 2 R.C.S. 1024, et Whirlpool Corp. c. Camco Inc., [2000] 2 R.C.S. 1067. Le juge Harrington a résumé les principes en cause dans la décision Biovail Pharmaceuticals c. Canada, [2005] A.C.F. n^o 7 :

1.         Un brevet est considéré comme un marché conclu entre l'inventeur et le public. En contrepartie de la divulgation de l'invention, l'inventeur se voit accorder un monopole temporaire lui permettant d'exploiter l'invention pour une période restreinte.

2.         La Loi exige que la demande de brevet renferme un mémoire descriptif « définissant distinctement et en des termes explicites l'objet de l'invention dont le demandeur revendique la propriété ou le privilège exclusif » . Le mémoire descriptif doit être rédigé en des termes complets, clairs, concis et exacts « qui permettent à toute personne versée dans l'art ou la science dont relève l'invention, ou dans l'art ou la science qui s'en rapproche le plus, de confectionner, construire, composer ou utiliser l'invention » (Loi sur les brevets, L.R.C. 1985, ch. P-4, et ses modifications, art. 27).

3.         Le brevet s'adresse, en théorie, à une personne versée dans l'art ou la science dont relève l'invention et doit recevoir l'interprétation que cette personne lui aurait donnée lorsqu'il a été rendu public. (Il sera davantage question de cette personne versée dans l'art plus loin dans ces motifs.)

4.         Les revendications doivent être interprétées de façon éclairée et en fonction de l'objet pour assurer le respect de l'équité et la prévisibilité, et pour cerner les limites du monopole. « [L]'ingéniosité propre à un brevet ne tient pas à la détermination d'un résultat souhaitable, mais bien à l'enseignement d'un moyen particulier d'y parvenir. La portée des revendications ne peut être extensible au point de permettre au breveté d'exercer un monopole sur tout moyen d'obtenir le résultat souhaité » (Free World Trust, par. 31 et 32).

5.         La partie du mémoire descriptif dans laquelle figurent les revendications prévaut sur la partie dans laquelle la divulgation est effectuée, c'est-à-dire que l'on se servira de la divulgation pour comprendre le sens d'un mot utilisé dans les revendications « mais non pour élargir ou restreindre la portée de la revendication telle qu'elle [est] écrite et, ainsi, interprétée » (Whirlpool, par. 52).

6.         Ce sont seulement les nouvelles caractéristiques que l'inventeur prétend être essentielles qui constituent ce qu'on appelle l' « essence » de la revendication. « L'interprétation téléologique repose donc sur l'identification par la cour, avec l'aide du lecteur versé dans l'art, des mots ou expressions particuliers qui sont utilisés dans les revendications pour décrire ce qui, selon l'inventeur, constituait les éléments "essentiels" de son invention » (Whirlpool, par. 45).

7.         Certains des éléments de l'invention visée par la demande sont essentiels alors que d'autres ne le sont pas compte tenu des connaissances usuelles que détenaient les personnes oeuvrant dans le domaine concerné à l'époque où le brevet a été publié ou compte tenu de l'intention de l'inventeur, expresse ou inférée des revendications. Ce point est au coeur de la position de Biovail selon laquelle l'allégation de Novopharm portant qu'elle ne contrefera pas le brevet 320 est fausse. Autrement dit, était-il manifeste à l'époque de la publication que l'emploi d'une variante ferait une différence?

8.         Il est fatal de revendiquer plus que nécessaire. Par ailleurs, si les revendications de l'inventeur sont d'une portée trop limitée, le tribunal ne pourra pas accroître l'étendue du monopole en invoquant « l'esprit de l'invention » . Cela se produit souvent, comme c'est le cas en l'espèce, lorsque l'inventeur recourt à différents niveaux de revendications dont les restrictions sont destinées à servir d'éventuels filets protecteurs de sorte que, si une revendication plus large devait être rejetée, le monopole puisse en partie subsister sur la base d'une autre revendication de moins grande portée.

9.         Un brevet n'est toutefois pas un écrit ordinaire. Il est visé par la définition de « règlement » qui figure dans la Loi d'interprétation et il faut l'interpréter de manière compatible avec la réalisation de son objet. « [L]'interprétation des revendications est une question de droit qu'il appartient au juge de trancher, et celui-ci avait parfaitement le droit de donner aux revendications une interprétation différente de celle préconisée par les parties » (Whirlpool, par. 61).

[43]            La personne versée dans l'art a été décrite par le juge Binnie dans l'arrêt Free World Trust c. Électro Santé Inc., [2000] 2 R.C.S. 1067, (2000), 9 C.P.R. (4^th) 168, au paragraphe 44 :

Traditionnellement, les tribunaux ont protégé le breveté contre les effets d'une interprétation trop textuelle. Le brevet ne s'adresse pas au citoyen ordinaire, mais au travailleur versé dans l'art, que le D^r Fox a décrit comme

[Traduction] un être fictif ayant des compétences et des connaissances usuelles dans l'art dont relève l'invention et un esprit désireux de comprendre la description qui lui est destinée. Cette notion de la personne fictive a parfois été assimilée à celle de l' « homme raisonnable » retenue en matière de négligence. On suppose que cette personne va tenter de réussir, et non rechercher les difficultés ou viser l'échec. [Fox, H.G. The Canadian Patent Law and Practice relating to Letters Patent for Inventions, 4^th ed., Toronto : Carswell 169, à la page 184]

[44]            Abbott doit établir que la revendication en cause comporte des variantes. Cette question a été examinée dans la décision Abbott Laboratories et al. c. Le ministre de la Santé et Ratiopharm, 2005 CF 1095, qui portait sur le même brevet. Toutefois, la décision visait principalement la non-contrefaçon, même s'il y a également été question de validité. Les preuves ainsi que certains arguments juridiques en cause dans cette affaire sont quelque peu différents des preuves et arguments en l'espèce.

[45]            Si je n'avais été saisi d'aucune autre preuve, j'aurais d'emblée adopté le raisonnement du juge von Finckenstein, à savoir, principalement, que la revendication 15 utilise précisément les mots « choisi parmi le groupe comprenant » , ainsi que le mot « et » plutôt que « ou » avant la mention du dernier solvant. Cela indiquerait que l'utilisation de tous les solvants énumérés produirait la forme II.

[46]            Toutefois, M. Cima, un expert témoignant pour Apotex, a reconnu en contre-interrogatoire que, relativement à la revendication 1, les solvants ont été mentionnés comme variantes pour chacun d'eux et qu'une personne versée dans l'art, en février 1998 (la revendication est datée du 29 juillet 1996), aurait compris qu'il s'agissait de variantes (dossier de la demande, vol. IV (transcriptions), page 847, Q. 289 et 290)

[47]            La revendication 1 et la revendication 15 sont semblables en ce que chacune d'elle commence par les termes « [...] un solvant choisi parmi le groupe comprenant [...] » et le mot « et » est utilisé juste avant la fin de la revendication.

[48]            La réponse de M Cima est la seule preuve sur laquelle s'est appuyée Abbott. Un examen de son témoignage sur ce point révèle que M. Cima n'avait peut-être pas compris l'objet de la question. Sa réponse contredit les termes du brevet. La preuve est insuffisante, compte tenu des nombreux experts qui sont demeurés muets sur la question, pour affirmer que, selon la prépondérance de la preuve, il y avait des variantes et que le brevet pouvait être compris comme tel. Je ne suis pas convaincu qu'il y avait des variantes.

[49]            Même si la réponse de M. Cima selon laquelle il y avait des variantes dans les revendications 1 et 15 est celle que souhaitait Abbott, le paragraphe 27(5) ne saurait être interprété comme le voudrait Abbott.

[50]            Le libellé même du paragraphe 27(5) limite son application à trois dispositions de la Loi sur les brevets, ce qui permet de dire que le législateur voulait circonscrire l'application de cette disposition. Le paragraphe 27(5) ne contient pas les termes « Pour l'application de... » ni des termes semblables.

[51]            Les articles auxquels renvoie le paragraphe 27(5) de la Loi sur les brevets sont a) l'article 2 - les définitions; b) l'article 28.1 - la date de la revendication; c) l'article 28.2 - la non-divulgation antérieure de l'objet; d) l'article 28.3 - l'objet non évident et e) l'article 78.3 -la disposition transitoire relative à l'article 43. Par conséquent, le paragraphe 27(5) a une application très limitée dans le cadre de la Loi sur les brevets elle-même.

[52]            Le paragraphe 27(5) fait partie des dispositions comprises dans la partie « Demandes de brevets » de la Loi. Suivant cette disposition, s'il y a des variantes, chaque variante doit satisfaire au critère de brevetabilité - nouveauté, utilité et inventivité. L'omission d'établir que chaque variante est brevetable entraînerait l'invalidité de la variante et, par le fait même, l'invalidité de toute la revendication.

[53]            Le paragraphe 27(5) n'exige pas que chacune des variantes constitue une revendication distincte aux fins des articles 27 et 58. Il est particulièrement révélateur que l'article 58 n'a pas été inclus par renvoi dans le paragraphe 27(5) parce que l'article 58 permet à un tribunal de retrancher une revendication invalide d'un brevet de sorte que le brevet lui-même demeure valide.

[54]            Les interprétations divergentes ont amené Abbott à soutenir que si l'une des variantes est valide, toute la revendication est valide alors qu'Apotex prétend que s'il est établi qu'une variante n'est pas brevetable, toute la revendication est invalide.

[55]            Abbott avance cet argument sur l'effet du paragraphe 27(5) sans citer aucune jurisprudence à l'appui. On aurait pu penser que si le paragraphe 27(5) avait la portée que lui prête Abbott, ce point aurait été à tout le moins abordé dans un article ou un ouvrage, sinon dans une décision de la Cour .

[56]            Puisque les variantes d'une revendication peuvent entraîner un grand nombre de revendications et vu les conséquences négatives d'une portée excessive, j'estime qu'il faut donner au paragraphe 27(5) une interprétation plus étroite que celle que propose Apotex. Ce paragraphe ne s'applique qu'aux dispositions qui y sont nommées et il s'agit principalement d'une disposition administrative aux fins d'une demande de brevet.

[57]            Par conséquent, même si la revendication (1 ou 15) est une variante, si Apotex établit qu'une variante n'est pas brevetable, toute la revendication est invalide, du moins aux fins d'un AC.

F.          NOUVEAUTÉ

[58]            Apotex a allégué que la forme II est un produit ancien pour lequel Abbott ne peut détenir un brevet valide fondé sur une revendication d'un produit découlant d'un procédé. Les principes de l'arrêt Hoffman-La Roche & Co. Ltd. c. Commissaire aux brevets (1955), 23 C.P.R. 1 (C.S.C.), s'appliquent toujours au Canada; le principe de nouveauté est toujours visé à l'article 2 de la Loi sur les brevets. Selon moi, la décision Canwell Enviro-Industries Ltd. c. Baker Petrolite Corp. et al. (2002), 17 C.P.R. (4^th) 478, n'a pas écarté l'exigence de nouveauté. Cette dernière décision est plus pertinente en matière de divulgation.

[59]            De plus, Apotex allègue que la forme II a été divulguée avant la date de la revendication. Pour étayer son argument, elle invoque principalement l'article de I.I. Salem intitulé Clarithromycine found in analytical profiles of drug substances and excipients, vol. 24, publié par Academic Press Inc., San Diego - 1996.

[60]            Apotex se fonde également sur la vente et l'utilisation antérieures des comprimés de BIAXIN.

Produit ancien

[61]            Comme l'a attesté M. Bryn, avant la date de priorité, la clarithromycine était connue mais ne comportait aucune désignation numérique. On savait que son point de fusion était de 225 ° C. Le polymorphe que l'on appelle maintenant forme I ne possède pas de point de fusion : il change simplement de forme à une température quelque peu supérieure à 135 ° C et est alors appelé forme II. Ce procédé comportant le chauffage de la clarithromycine était très bien connu avant la date de priorité.

[62]            M. Cima a confirmé que le brevet 732 indiquait clairement que, à la date de priorité, le produit de forme II (lequel, selon le brevet 732, était vendu sur le marché à la date de priorité du brevet 732) était préparé par conversion thermique à une température supérieure à 80 ° C.

[63]            Dans leurs témoignages, MM. Hendrickson, Brown et Myerson abondent dans le même sens, à savoir que la forme II était un produit connu bien avant la date de priorité. Essentiellement, lorsqu'elle est chauffée, la clarithromycine de forme I est transformée en clarithromycine de forme II à la température de 135 ° C, puis le produit de forme II fond à 225 ° C. Abbott n'a fait que donner un nom ou une désignation numérique à chacune de ces formes.

[64]            Le fait que la forme II soit un « produit ancien » est souligné dans cinq demandes de brevet déposées en Europe entre 1981 et 1988, dans lesquelles on décrit l'utilisation de solvants pour obtenir le produit de forme II.

[65]            Une description semblable du procédé a été mentionnée dans le Journal of Antibiotics publié en 1984. Des articles dans le même sens ont été publiés dans le Journal of Antibiotics en 1990, 1991 et 1993. La demande de brevet européen de 1980 et le Journal of Antibiotics de 1984 décrivent tous deux l'exemple II du brevet 732.

[66]            M. Myerson, un expert d'Abbott, a confirmé en contre-interrogatoire que la demande de brevet européen de 1980 décrit la même cristallisation de la forme II à l'aide d'eau et de solvants que celle qui est décrite dans le brevet 732.

[67]            Cet aspect de la preuve d'Apotex établit l'allégation de l'AA selon laquelle la forme II est un produit ancien. Abbott n'avait aucune réponse satisfaisante à opposer à cette allégation si ce n'est que le produit obtenu soit par chauffage soit par l'utilisation de solvants n'était pas appelé forme II.

Divulgation antérieure/Antériorité

[68]            Apotex a allégué que l'invention décrite dans le brevet 732 avait été devancée dans l'article de Salem. La date de publication de l'article n'est pas connue, mais la date de priorité du brevet était bien le 29 juillet 1996.

[69]            Pour établir l'antériorité, Apotex doit démontrer que l'article de Salem était accessible au public au Canada ou ailleurs avant la date de priorité. La preuve doit satisfaire aux exigences des alinéas 28.2(1)a) et b) ci-dessous :

28.2 (1) L'objet que définit la revendication d'une demande de brevet ne doit pas : a) plus d'un an avant la date de dépôt de celle-ci, avoir fait, de la part du demandeur ou d'un tiers ayant obtenu de lui l'information à cet égard de façon directe ou autrement, l'objet d'une communication qui l'a rendu accessible au public au Canada ou ailleurs; b) avant la date de la revendication, avoir fait, de la part d'une autre personne, l'objet d'une communication qui l'a rendu accessible au public au Canada ou ailleurs;

28.2 (1) The subject-matter defined by a claim in an application for a patent in Canada (the "pending application") must not have been disclosed (a) more than one year before the filing date by the applicant, or by a person who obtained knowledge, directly or indirectly, from the applicant, in such a manner that the subject-matter became available to the public in Canada or elsewhere; (b) before the claim date by a person not mentioned in paragraph (a) in such a manner that the subject-matter became available to the public in Canada or elsewhere;

[70]            Selon l'affidavit de William Sinden, déposé pour le compte d'Apotex, l'article de Salem a été reçu à l'entrepôt de l'éditeur le 25 juillet 1996, mais il n'a été distribué que le 30 août 1996. La Bibliothèque du Congrès américain n'a reçu une copie de l'article que le 5 septembre 1996.

[71]            Ce n'est pas parce qu'une copie de l'article se trouvait à l'entrepôt de l'éditeur avant sa distribution aux bibliothèques, aux acheteurs et à d'autres personnes que l'article a été « rendu accessible au public au Canada ou ailleurs » . Voir Canwell Enviro-Industries Ltd. c. Baker Petrolite Corp. et al., précité.

[72]            L'allégation d'Apotex selon laquelle l'article est une preuve d'antériorité n'est pas fondée. Elle donne toutefois à penser, et purement comme question corroborante, que la forme II était connue. L'utilisation faite en secret par Salem de l'invention brevetée n'est pas en soi un motif d'invalider le brevet. Voir Proctor & Gamble Co. c. Kimberly-Clark of Canada Ltd. (1989), 28 C.P.R. (3d) 226 (infirmée pour d'autres motifs, 29 C.P.R. (3d) 545 (C.A.)).

[73]            Le deuxième élément invoqué dans l'allégation d'antériorité est qu'il y a eu vente et utilisation antérieures puisque les comprimés de BIAXIN se trouvaient sur le marché.

[74]            Les principes qui s'appliquent relativement à l'alinéa 28.2(1)a) sont énoncés au paragraphe 42 de l'arrêt Canwell Enviro-Industries Ltd. c. Baker Petrolite Corp. et al., précité, et plus particulièrement au point 3 :

3.              L'utilisation antérieure ou la vente antérieure d'un produit chimique permettra au public de réaliser l'invention s'il est possible d'en découvrir la composition au moyen d'une analyse. Dans Fisons PLC c. Packard Instrument B.V., décision de l'OEB n ° T0952/92-3.4.1 en date du 17 août 1994, la Chambre de recours de l'Office européen des brevets s'est exprimée comme suit à la page 21:

[Traduction] [...] de l'avis de la Chambre de recours, c'est la possibilité d'avoir accès, directement et de façon non ambiguë, aux renseignements concernant la composition ou la structure interne d'un produit déjà utilisé, notamment par analyse, qui rend cette composition ou cette structure interne « accessible au public » et fait d'elle un élément de l'état de la technique aux fins du paragraphe 54(2) de la Convention. [Non souligné dans l'original.]

[75]            Selon moi, l'arrêt Hoffman-La Roche, précité, décrit le droit applicable, d'une manière générale, en matière de nouveauté, mais ses principes doivent être appliqués en conformité avec l'actuelle Loi sur les brevets. En d'autres termes, les alinéas 28.2 (1)a) et b) s'appliquent plutôt que l'alinéa 27(i)a) de l'ancienne Loi.

[76]            En l'absence d'une preuve (démontrant qu'il était possible de réaliser l'invention par rétroingénierie) que le BIAXIN permettait de connaître la forme II telle que divulguée dans le brevet 732, Apotex ne peut pas se fonder sur l'allégation de divulgation antérieure. Toutefois, cette conclusion ne modifie en rien la conclusion antérieure selon laquelle l'objet du brevet 732 est un produit « ancien » et que Hoffman-La Roche, précité, s'applique toujours, que l'on ne peut pas obtenir un brevet sur un produit ancien même en ayant recours à un nouveau procédé.

[77]            Outre la conclusion selon laquelle Apotex a établi le bien-fondé de son allégation de produit « ancien » , la Cour doit également examiner les allégations de prédiction valable, d'inutilité et d'insuffisance.

G.         PRÉDICTION VALABLE

[78]            L'exigence fondamentale selon laquelle, en matière de brevet, l'utilité requise pour qu'il y ait brevetabilité doit être démontrée ou constituer une prédiction valable est énoncée dans l'arrêt Apotex Inc. c. Wellcome Foundation Ltd., [2002] 4 R.C.S. 153; (2003), 21 C.P.R. (4^th) 499 (C.S.C.) (connu sous le nom d'arrêt AZT), en particulier au paragraphe 69 :

69.            En toute déférence, j'estime que le législateur a voulu obtenir plus que des spéculations en échange du monopole que confère un brevet (question qui sera approfondie plus loin). Par ailleurs, je ne crois pas, en toute déférence, que la règle de la prédiction valable ait seulement la portée étroite que lui a attribuée le juge de première instance. Dès qu'on reconnaît que, dans des circonstances appropriées, il est possible de prédire l'utilité avant d'avoir effectué des tests complets (sur des composés chimiques ou d'autres composés non testés), il semble n'y avoir, en principe, aucune raison de ne pas appliquer la règle de façon plus générale, compte tenu évidemment de la preuve d'expert. Il n'y a pas de doute qu'il faut se garder d'appliquer la règle de la prédiction valable de manière abusive et de la diluer au point d'inclure les voeux pieux ou les simples spéculations. La population a droit à un solide enseignement en contrepartie des droits conférés par un brevet.

[79]            La règle de la prédiction valable comporte trois éléments :

·                     la prédiction doit avoir un fondement factuel;

·                     à la date de la demande de brevet, l'inventeur doit avoir un raisonnement clair et valable qui permette d'inférer du fondement factuel le résultat souhaité;

·                     il doit y avoir eu divulgation suffisante.

[80]            Selon M. McClelland, comme on doit choisir et utiliser des solvants pour procéder à la cristallisation ou à la recristallisation, le procédé est hautement imprévisible et très empirique. MM. Brown et Cima ont abondé dans le même sens dans leurs témoignages.

[81]            Dans son affidavit, M. Myerson a confirmé pour Abbott que la détermination de la composition du solvant ou des solvants dans lequel ou lesquels on procède directement à la cristallisation d'un polymorphe en particulier constitue un problème dont la résolution exige beaucoup d'essais ainsi qu'un degré élevé d'inventivité.

[82]            M. Myerson a réaffirmé ce problème de prévisibilité lors de son contre-interrogatoire :

[Traduction]

Q. :           Et est-ce parce qu'il [...] s'agit en fait d'un travail fort délicat, en ce sens qu'en utilisant, comme solvant, un mélange constitué d'éthanol et d'un alcanol par exemple, on obtient le produit de forme I, tandis qu'avec un mélange constitué de méthanol et d'un alcanol on obtient le produit de forme II?

R. :           La façon dont je décrirais la situation c'est que vous ne pouvez pas, a priori, c'est-à-dire sans procéder à des essais, prévoir quel solvant donnera quelle forme.

[83]            Même si M. McClelland, un expert d'Apotex, a affirmé que les solvants agissent de façon imprévisible, M. Myerson, un expert d'Abbott, a reconnu qu'au moins 2 des 16 solvants (voir la revendication 15) du brevet 732 sont sans effet, tandis que d'autres ne donnent que le produit de forme I.

[84]            En ce qui a trait à la revendication 1, on sait que seul le benzène et des benzènes substitués permettent d'obtenir le produit de forme II.

[85]            À mon avis, compte tenu du fardeau de la preuve applicable dans une procédure relative à un AC, pour qu'Abbott se conforme à l'AA d'Apotex, il ne lui suffit pas de montrer qu'un ou deux solvants permettent d'obtenir les résultats voulus, puis de récolter, pour la totalité de la revendication, les avantages découlant de la protection conférée par le brevet. En fait, c'est exactement le contraire.

[86]            La question de la prévisibilité est d'autant plus complexe qu'un très grand nombre de solvants et de mélanges de solvants pourraient être utilisés dans le procédé de cristallisation. Les propriétés de chaque solvant influent sur le procédé visant à obtenir le produit de forme II.

[87]            Selon la théorie d'Abbott, si un solvant d'une classe donnée permet d'obtenir la « forme thermodynamiquement stable » (forme II), d'autres solvants faisant partie de cette classe, qui présentent des propriétés semblables, donneront des résultats similaires.

[88]            M. McClelland met cette théorie en doute, plus particulièrement parce que quatre solvants organiques courants étroitement apparentés aux solvants figurant dans la liste de la revendication 1, ainsi que des mélanges non précisés de ces quatre solvants avec d'autres solvants organiques courants, produisent seulement la forme I telle que décrite dans le brevet 732.

[89]            Compte tenu de l'importance de la preuve indiquant le manque de prévisibilité et compte tenu également du très grand nombre de substances en cause, j'estime que les éléments de preuve produits par Abbott ne sont pas suffisamment crédibles pour réfuter l'allégation concernant la revendication 1. D'ailleurs, certaines admissions de la part de M. Myerson confirment l'absence de prévisibilité.

[90]            Relativement à la revendication 13, Abbott maintient sa théorie selon laquelle si une amine permet de produire la forme II, d'autres amines doivent également le permettre. Cette théorie est semblable à celle concernant les solvants énumérés dans la revendication 1.

[91]            Comme l'ont souligné les témoins d'Apotex, le seul exemple qui semble fonctionner est le plus facile. Les déclarations des témoins d'Abbott étaient d'ordre général mais, en fin compte, peu utiles. Compte tenu de la preuve sur l'inutilité (mentionnée plus loin dans les présents motifs), Abbott doit se fonder sur plus d'un exemple propice quand il y a une preuve que les exemples ne fonctionnent pas tous.

[92]            Apotex a allégué le manque de prévisibilité du groupe des amines de la revendication 13, allégation qui a été étayée par la preuve. Le manque de prévisibilité des amines est lié à d'autres observations sur l'imprévisibilité. Abbott n'a produit aucune preuve convaincante, au moyen d'essais, pour démontrer que son hypothèse est défendable ou que l'allégation d'Apotex n'est pas fondée.

[93]            En ce qui concerne la revendication 15, Abbott soutient qu'elle n'a pas une portée excessive. Abbott s'appuie, en partie, sur le témoignage de M. McClelland qui a admis qu'une personne versée dans l'art saurait, en lisant le brevet 732, que quelque part dans la plage de composition allant d'un mélange 50/50 éthanol-eau à de l'éthanol pur à 100 %, on atteindrait un rapport, appelé rapport de transition, à partir duquel il n'y aurait plus formation du produit de forme II. D'après la preuve, ce rapport de transition est implicite dans le brevet.

[94]            Ce qui est surtout contesté dans la revendication 15, c'est que le brevet ne précise aucune proportion pour les mélanges utilisés. Comme on l'a mentionné plus haut, il existe des preuves solides selon lesquelles personne ne peut prévoir quels solvants donneront le produit de forme II, ni quel processus ces solvants font intervenir.

[95]            Alors qu'Abbott prétend qu'une personne versée dans l'art connaîtrait le rapport de transition, cette personne pourrait obtenir les renseignements de la divulgation et non de la revendication. Rien dans la preuve n'indique comment cette personne pourrait connaître le rapport de transition à partir de la description de la revendication.

[96]            Dans l'arrêt Apotex Inc. c. AB Hassle et al. (2004), 29 C.P.R. (4^th) 23 (C.A.F.), à la page 30, la Cour d'appel fédérale a dit qu' « il ne convient pas [...] de se reporter à la divulgation pour interpréter la revendication ou, plus particulièrement, pour modifier la portée ou l'étendue de la revendication » .

[97]            Si les proportions ne sont pas nécessaires pour une personne versée dans l'art, Abbott n'a pas expliqué pourquoi la revendication 4 prévoyait une proportion de 1/1. L'utilisation de proportions dans une partie de la revendication donne à penser que la connaissance des proportions est nécessaire et qu'il est nécessaire de fournir les proportions dans la revendication elle-même.

[98]            Dans Halford c. Seed Hawk Inc. (2004), 31 C.P.R. (4^th) 434, le juge Pelletier (aujourd'hui juge de la Cour d'appel fédérale) a dit que l'interprétation d'une revendication dépendante ne doit pas être en contradiction avec la revendication dont elle dépend. La revendication 15 dépend de la revendication 2 qui incorpore certaines parties de la revendication 1.

[99]            Abbott a été incapable de réfuter l'allégation d'Apotex selon laquelle la revendication 15 était imprévisible. Abbott voudrait que la Cour interprète la revendication 15 comme si elle comprend les proportions qui permettraient de produire la forme II. Il s'agit d'une réfutation insuffisante des allégations d'Apotex.

H.         INUTILITÉ

[100]        Il est bien établi en droit que lorsque la revendication d'un brevet contient des espèces chimiques inopérantes, l'ensemble de la revendication est invalide; voir Mineral Separation North America Corp. c. Noranda Mines Ltd. (1952), 15 C.P.R.(Sec. II) 133; voir également Société des Usines Chimiques Rhône-Poulenc et CIBA, S.A. c. Jules R. Gilbert et al., [1968] R.C.S 950.

[101]        Selon moi, le paragraphe 27(5) de la Loi sur les brevets n'a pas modifié ce principe bien établi en droit des brevets. Je n'ai été saisi d'aucun précédent qui étaye l'argument selon lequel le droit a été à ce point modifié.

[102]        Apotex soutient que la revendication 1 comprend des espèces chimiques inopérantes. Curieusement, la preuve établit non seulement que certains solvants mentionnés dans la revendication 1 produisent la forme I, mais aussi que certains solvants produisent ce qui est appelé, dans un autre brevet, la forme III.

[103]        La demande de brevet international WO 01/402 42 13, présentée le 1^er décembre 2000, revendique la préparation des produits de forme I et de forme III par recristallisation dans un solvant revendiqué dans le brevet. Selon la revendication 1b)(viii) du brevet 732, ce même solvant, l'acétonitrile (qualifié de solvant « aprotique polaire » ), sert à la préparation du produit de forme II.

[104]        Apotex a aussi établi que l'acétate d'isopropyle et l'heptane mentionnés dans la revendication 1b)(xii) du brevet 732 sont aussi revendiqués par Abbott dans le brevet américain 5,858,986 décrivant la préparation du produit de forme I.

[105]        La société Abbott n'a pas opposé de contre-preuve à la preuve documentaire et à la preuve par affidavit présentées par Apotex selon lesquelles la revendication 1 du brevet 732 renferme des espèces inopérantes. Par conséquent, on peut conclure que l'argument d'Apotex sur ce point est correct, ce qui règlerait la question concernant la revendication 1.

[106]        De plus, Apotex a procédé à un certain nombre d'expériences avec des solvants présumés opérants en vue de préparer le produit de forme II, soit le méthanol, l'acétone, le N, N-diméthylformamide et des mélanges éthanol/eau (dans lesquels l'éthanol constitue plus de 70 % du mélange), méthanol/eau, méthanol/acétate d'isopropyle et, enfin, méthanol/éthanol. Chacun de ces solvants est mentionné dans la revendication 1. Les expériences n'ont pas permis de préparer le produit de forme II.

[107]        Même si Abbott critique les expériences - cette question sera traitée ultérieurement - elle a choisi de ne présenter aucune contre-preuve. Étant donné la nature des procédures relatives à l'AC, il incombait à Abbott de réfuter les allégations d'Apotex, sans quoi ces allégations demeurent valides.

[108]        La preuve tirée de ces expériences remet aussi en question la théorie générale d'Abbott à l'égard de la nature opérante des solvants, à savoir que si un solvant permet d'obtenir le produit de forme II, alors tous les solvants et composés utilisés comme solvants mentionnés dans la liste permettent aussi de l'obtenir. La crédibilité de cette thèse est gravement minée par cette preuve ainsi que par les éléments de preuve mentionnés plus haut dans les présents motifs.

[109]        En ce qui concerne la revendication 13, Apotex affirme encore une fois que cette revendication renferme des espèces inopérantes, c'est-à-dire qu'elle est inutile. Le point de départ de la preuve se trouve à l'exemple 16 du brevet 732, à partir duquel les experts d'Apotex ont effectué leurs essais. Cet exemple est le suivant :

[Traduction]

Exemple 16

Recristallisation dans l'isopropylamine

Une solution limpide obtenue en ajoutant de la 6-O-méthylérythromycine A (8,0 g) à de l'isopropylamine (50 mL) a été agitée pendant toute la nuit à la température ambiante. Comme aucun précipité ne s'était formé, on a ajouté une quantité supplémentaire de 10,4 g de 6-O-méthylérythromycine A. La solution limpide a été agitée pendant toute la nuit à la température ambiante et un précipité s'est formé. Le solide ainsi obtenu a été récupéré par filtration, puis séché dans une étuve à vide (sous une pression de 2-4 de Hg à une température de 45-50 ° C), ce qui a donné la 6-O-méthylérythromycine A de forme II (16,2 g).

[110]        Les essais ont été effectués par Brantford Chemicals Inc. (BCI), une société liée à Apotex. On a demandé à M. Allen Rey, directeur adjoint de la recherche et du développement, d'effectuer et/ou de superviser l'essai décrit dans l'exemple 16.

[111]        L'essai a été effectué par M. Rocha et les résultats obtenus ont été examinés par M. Rey. Selon ces résultats, aucun solide (dont la présence aurait indiqué qu'il y avait eu cristallisation) n'a été obtenu à trois reprises, soit les 10, 13 et 17 juin.

[112]        Au cours des présentes procédures, M. McClelland a déclaré que BCI avait suivi à la lettre les instructions données dans l'exemple 16. Il a comparé les étapes de l'exemple 16 avec celles de BCI - ces étapes sont pratiquement identiques, sauf que BCI a utilisé la moitié des quantités de clarithromycine et d'isopropylamine et a laissé la substance pendant toute la nuit à une température de 20-25 ° C (alors que, dans l'exemple 16, on laissait cette substance à la « température ambiante » ).

[113]        Étant donné les résultats de l'essai effectué par Apotex et les conclusions tirées par M. McClelland et M. Hendrickson, soit que l'essai a été effectué convenablement, de la façon dont aurait procédé une personne versée dans l'art, et que les résultats obtenus ne permettaient nullement d'établir l'utilité ou la possibilité de prévisions fiables, Apotex a obtenu l'autorisation de la Cour de déposer une contre-preuve.

[114]        La contre-preuve d'Abbott, présentée par M. Chyall, a démontré que son essai donnait les résultats escomptés. Cependant, M. Chyall a reçu de l'avocat des instructions sur la façon d'effectuer l'essai, qui comprenaient le barbotage d'azote jusqu'à un trait spécifique sur le bécher.

[115]        Par la suite, plusieurs affidavits provenant des experts de chacune des parties et critiquant les procédures employées par l'autre partie on été déposés. Abbott a ajouté une autre objection - les résultats de l'essai réalisé par BCI étaient une preuve par ouï-dire parce que cette preuve avait été déposée par M. Rey alors que l'essai avait été effectué par M. Rocha.

[116]        Il a été allégué afin de critiquer l'essai d'Apotex qu'étant donné que l'exemple 16 est, en partie, un procédé d'évaporation, l'omission de BCI « d'enlever le couvercle » du contenant renfermant la substance afin qu'il puisse y avoir évaporation constitue une erreur fatale. Si l'expression « température ambiante » signifiait qu'il fallait laisser évaporer directement le produit, alors l'essai réalisé par BCI comporterait une erreur importante.

[117]        Apotex a répliqué en alléguant que l'essai réalisé par Abbott a été effectué conformément à un « protocole secret » que lui aurait communiqué l'avocat. Ce protocole est sensiblement différent de ce qui était demandé dans l'exemple 16.

[118]        Pour les motifs susmentionnés, j'ai rejeté les arguments voulant que l'un ou l'autre des témoins ait tenté d'induire la Cour en erreur et qu'en raison de leurs relations avec une partie, les témoins aient été disposés à « falsifier » les résultats ou leur avis. Je n'accepte pas non plus l'idée que ceux qui ont effectué les essais ne l'ont pas fait avec l'esprit de « celui d'une personne qui cherche à comprendre » . À l'évidence, aucune preuve ne permet de penser que ces témoins ont entrepris leur tâche avec des idées arrêtées.

[119]        L'argument relatif à cet essai peut se résumer ainsi : une personne versée dans l'art saurait-elle que l'exemple 16 exigeait une évaporation pendant toute la nuit? Comme on devait s'y attendre, les témoignages d'opinion sont également partagés. Rien dans le libellé de l'exemple 16 n'indique qu'il faut procéder à une évaporation.

[120]        La position d'Abbott serait plus solide si l'essai avait été effectué précisément de la façon indiquée dans l'exemple 16 (comme l'a fait Apotex), mais qu'il avait comporté une évaporation pendant toute la nuit. Apotex a plutôt choisi d'effectuer un essai tout à fait différent - une comparaison révélatrice entre l'exemple 16 et l'essai réalisé par Abbott est présentée à la page 8 de l'affidavit de M. McClelland déposé en réponse.

[121]        Étant donné les preuves contradictoires qui ont été présentées, j'accepte les résultats d'essai et les conclusions d'Apotex parce qu'ils concordent plus étroitement avec le libellé de l'exemple 16. La preuve n'est pas suffisamment convaincante pour conclure qu'une personne versée dans l'arrêt aurait effectué l'essai de la même façon que M. Chyall pour Abbott.

[122]        Abbott n'a pas réussi à contester l'allégation avancée par Apotex sur la question de l'inutilité de la revendication 13. La preuve d'inutilité fournie par Apotex est beaucoup plus solide que toute contre-preuve.

[123]        En ce qui concerne la revendication 15, certaines des questions soulevées sont identiques à celles concernant la revendication 13, plus particulièrement la question du ouï-dire et celle de l'insuffisance de la divulgation faite dans le brevet.

[124]        Apotex a encore fait appel aux services de BCI pour effectuer les expériences sur les solvants décrits dans la revendication 15, plus particulièrement le méthanol, l'acétone, le N, N-diméthylformamide et les mélanges éthanol/eau (renfermant plus de 70 % d'éthanol), méthanol/eau, méthanol/acétate d'isopropyle et méthanol/éthanol. Ces solvants apparaissent également dans la revendication 1b).

[125]        Les résultats de ces expériences montrent que la plupart de ces solvants ont permis d'obtenir le produit de forme I (certains n'ont donné aucun résultat), mais n'ont jamais donné le produit de forme II.

[126]        En contre-preuve, Abbott a procédé à un essai de l'exemple 10. Les résultats obtenus ont été fournis par M. Chyall.

[127]        Lors de l'essai, M. Chyall a choisi de procéder d'une manière autre que celle décrite dans l'exemple 10. De plus, M. Atwood, un expert d'Abbott, a admis qu'avec les mélanges de solvants, il fallait faire des essais pour trouver les proportions appropriées. On a dit qu'une personne versée dans l'art pourrait obtenir cette information assez facilement.

[128]        Cependant, les expériences établissent qu'il faut s'interroger sérieusement sur la pertinence ou la suffisance de la divulgation faite dans la revendication.

[129]        Il n'est pas question d'évaporation dans l'exemple 16. Lorsqu'il a procédé à l'essai de l'exemple 10, M. Chyall a dû employer un « protocole » pour effectuer son expérience et a dû suivre une méthode non décrite dans le brevet.

[130]        Compte tenu de la nature « inexacte » de ces procédés, je conclus qu'Abbott n'a pas démontré que la divulgation faite dans la revendication était suffisante.

[131]        De plus, comme il en a été question relativement à la revendication 13, Abbott demande à la Cour de rejeter toute la preuve d'Apotex fondée sur des essais pour le motif qu'il s'agit d'une preuve par ouï-dire. C'est là un motif peu convaincant pour réfuter une allégation d'inutilité; il vaudrait mieux attaquer directement cette allégation en produisant une autre preuve fondée sur des essais pour démontrer que les revendications fonctionnent réellement.

[132]        Les tribunaux hésitent moins que par le passé à accepter une preuve par ouï-dire et il convient même d'interpréter les Règles de la Cour à la lumière du droit qui émane de la Cour suprême du Canada. La preuve par ouï-dire sera admissible si elle est nécessaire et fiable.

[133]        À mon avis, il était opportun que M. Rey souscrive un affidavit puisqu'il a dirigé les essais et était responsable de leur supervision globale. Il n'est pas toujours nécessaire que toutes les personnes qui ont participé à un essai fournissent un affidavit. Il n'est pas essentiel que chaque personne qui a joué un rôle dans des essais dépose un affidavit attestant le rôle précis qu'elle a joué. M. Rocha était le remplaçant de M. Rey relativement à l'exécution de certaines fonctions physiques de l'essai et à l'enregistrement des résultats.

[134]        Je conclus également que son témoignage est suffisamment fiable. M. Rey était non seulement responsable des essais, il les a supervisés et observés. Il n'était pas nécessaire qu'il se trouve en tout temps à côté de l'équipement ayant servi aux essais.

[135]        La preuve établit que les notes de laboratoire ont été prises correctement, selon le protocole habituel.

[136]        Même si les résultats des essais ne pouvaient être communiqués par M. Rey, d'autres témoins experts (p. ex. M. McClelland) ont commenté ces essais et ont dit qu'ils avaient été effectués correctement. Un expert peut, en preuve, donner son opinion sur le travail d'autres personnes. Le poids qui sera accordé à cette opinion d'expert dépendra de la fiabilité de la preuve concernant les essais; néanmoins, cette opinion est admissible.

[137]        Toutefois, il pourrait y avoir des questions relatives au poids qu'il convient d'accorder à la preuve, puisqu'il s'agit d'une preuve par ouï-dire. Compte tenu de la nature des essais et de l'absence d'une preuve convaincante susceptible de soulever un doute sur ce qui aurait été fait, il faut accorder beaucoup d'importance à la preuve.

[138]        En outre, Abbott a eu la possibilité de soulever les irrégularités qui seraient dues au fait que le témoignage de M. Rey a la nature d'une preuve par ouï-dire. Relativement aux essais de l'exemple 16, Abbott a eu la possibilité de soumettre une contre-preuve concernant les essais et c'est ce qu'elle a fait.

[139]        En ce qui concerne la revendication 15 et la preuve par ouï-dire, Abbott a présenté une requête en radiation de certaines parties des affidavits des experts d'Apotex. Abbott a prétendu que le témoignage de M. Rey était une preuve par ouï-dire et que ce dernier n'avait pas directement les connaissances nécessaires pour subir un contre-interrogatoire.

[140]        La protonotaire Aronovitch a ordonné à Apotex de produire un autre témoin pour répondre à la plainte d'Abbott. Apotex a proposé M. Rocha. Abbott n'a pas donné suite à cette proposition, même si elle s'était adressée à la Cour dans le but justement d'avoir cette possibilité.

[141]        Abbott a choisi de contester la preuve par ouï-dire en exigeant qu'Apotex produise un autre témoin. Puis, elle a choisi de ne pas contre-interroger ce témoin. Il est maintenant trop tard et il serait trop préjudiciable aux parties et au bon règlement de la présente affaire de ne pas tenir compte de cette preuve.

I.          CONCLUSION

[142]        Le dossier dont la Cour a été saisie contenait certains renseignements confidentiels. Pour qu'il n'y ait aucune divulgation de ces renseignements par inadvertance, les parties auront 14 jours à compter de la publication des présents motifs pour présenter leurs observations au sujet de la divulgation de la version publique desdits motifs.

[143]        Comme Abbott n'a pas réussi à réfuter les allégations d'Apotex concernant les revendications 1, 13 et 15 et, plus particulièrement, les allégations selon lesquelles les revendications du brevet 732 ne constituent pas une nouveauté et ne sont ni raisonnablement prévisibles ni utiles, la présente demande d'interdiction sera rejetée et les dépens seront adjugés à Apotex en conformité avec la colonne III du tarif de la Cour.

« Michael L. Phelan »

Traduction certifiée conforme

Suzanne Bolduc, LL.B.

COUR FÉDÉRALE

AVOCATS INSCRITS AU DOSSIER

DOSSIER :                                                     T-1133-02

INTITULÉ :                                                    ABBOTT LABORATORIES et ABBOTT LABORATORIES LIMITED

            c.

LE MINISTRE DE LA SANTÉ et APOTEX INC.

LIEU DE L'AUDIENCE :                              TORONTO (ONTARIO)

DATE DE L'AUDIENCE :                            DU 13 AU 16 JUIN 2005

MOTIFS DE L'ORDONNANCE :               LE JUGE PHELAN

DATE DES MOTIFS :                                   LE 28 SEPTEMBRE 2005

COMPARUTIONS :

Andrew Reddon                                                POUR LES DEMANDERESSES

Steven Mason

H.B. Radomski                                                  POUR LA DÉFENDERESSE

Andrew Brodkin                                                APOTEX INC.

Aucune comparution                                          POUR LE DÉFENDEUR, LE

                                                                        MINISTRE DE LA SANTÉ

AVOCATS INSCRITS AU DOSSIER :

McCarthy Tétrault LLP                                     POUR LES DEMANDERESSES

Toronto (Ontario)

Goodmans LLP                                                 POUR LA DÉFENDERESSE

Toronto (Ontario)                                              APOTEX INC.

ANNEXE A

Office de la propriété Intellectuelle du Canada Un organisme d'Industrie Canada

Canadian Intellectual property Office An agency of Industry Canada

CA 2261732 C 2001/07/24 (11)(21) 2 261 732 (12) BREVET CANADIEN CANADIAN PATENT (13) C

(86)    Date de dépôt PCT/PCT Filing Date: 1997/07/28 (87) Date publication PCT/PCT Publication Date: 1 9 9 8/0210 5 (45)    Date de délivrance/Issue Date: 2001/07/24 (85) Entrée phase nationale/National Entry: 1999/01/20 (86) N ° demande PCT/PCT Application No.: US 97/13166 (87) N ° publication PCT/PCT Publication No.: WO 98/04574 (30)    Priorités/Priorities: 1996/07/29 (08/681,695) US; 1997/07/25 (08/900,271) US

(51) CI.Int.6/Int.Cl.6 C07H 17/08 (72)    Inventeurs/Inventors: RILEY, David A, US; LIU, Jih-Hua, US (73) Propriétaire/Owner: ABBOTT LABORATORIES, US (74)    Agent DONAHUE ERNST & YOUNG LLP

(54) Titre : PREPARATION DE LA FORME CRISTALLINE II DE LA CLARITHROMYCINE

(54) Title: PREPARATION OF CRYSTAL FORM II OF CLARITHROMYCIN

(57) Résumé/Abstract

La présente invention décrit un procédé permettant de préparer la 6-O-méthylérythromycine A de forme II, comprenant la conversion de l'érythromycine A en 6-O-méthylérythromycine A, puis le traitement de la 6-O-méthylérythromycine A avec un certain nombre de solvants organiques.

CA 022617321999-01-20

PCT

ORGANISATION MONDIALE DE LA PROPRIÉTÉ INTELLECTUELLE

Bureau international

DEMANDE INTERNATIONALE PUBLIÉE EN VERTU DU TRAITÉ DE COOPÉRATION EN MATIÈRE DE BREVETS (TCB)

(51) Classification internationale des brevets⁶ :                                             ^A1                                                                    (11) Numéro de publication internationale :                                                   WO 98/04574

C07H 17/08                                                            (43) Date de publication internationale :       5 février 1998 (05.02.98)

(21) Numéro de la demande internationale : PGT/US97/13166            (81) États désignés : AU, BR, CA, CN, CZ, IL, JP, KR, MX,
            NZ, SG, TR, brevet européen (AT, BE, CH, DE, DK, ES,

(22) Date du dépôt international :         28 juillet 1997 (28.07.97                        FI, FR, GB, GR, 1E, IT, LU, MC, NL, PT, SE).

(30) Date de priorité :                                                                                 Publié le

              08/681,695             29 juillet 1996 (29.07.96) É.-U.                                  Avec rapport de recherche internationale.

              081900,271            25 juillet 1997 (25.07.97) É.-U.

(71)       Déposant :                ABBOTT LABORATORIES [US/US]; CHAD 03771AP6D-2, 100 Abbott Park Road, Abbott Park, IL 60064-3500

(É.-U.).

(72) Inventeurs : LIU, Jih-Hua; 31645 Rein Court, Green Oaks, IL 60048 (US). RILEY, David, A.; 5904 80th Place, Kenosha, WI 53142 (É.-U.).

(74) Mandataires : ANAND, Mona et al.; Abbott Laboratories, CHAD 0377/AP6D-2, 100 Abbott Park Road, Abbott Park, IL 60064-3500 (É.-U.).

(54) Titre : PRÉPARATION DE LA FORME CRISTALLINE ii DE LA CLARITHROMYCINE

(57) Résumé

La présente invention décrit un procédé permettant de préparer la 6-O-méthylérythromycine A de forme II, comprenant la conversion de l'érythromycine A en 6-O-méthylérythromycine A, puis le traitement de la 6-O-méthylérythromycine A avec un certain nombre de solvants organiques courants ou de mélanges de solvants organiques courants.

PRÉPARATION DE LA FORME CRISTALLINE II DE LA CLARITHROMYCINE

Domaine technique

            La présente invention porte sur un composé utile du point de vue thérapeutique ainsi que sur une méthode permettant de préparer ledit composé. Plus précisément, la présente invention porte sur un composé permettant d'isoler directement la forme cristalline II de la 6-O-méthylérythromycine A.

Contexte de l'invention

            La 6-O-méthylérythromycine A (Clarithromycine, Biaxin) est un antibiotique semi-synthétique de type macrolide présentant la structure suivante :

6-O-Méthylérythromycine A

qui possède une excellente activité antibactérienne contre les bactéries gram-positives, les bactéries gram-négatives et les bactéries anaérobies Mycoplasma et Chlamidia. La 6-O-méthylérythromycine A est stable en milieu acide et est efficace lorsqu'elle est administrée par voie buccale. La clarithromycine est utile dans le traitement des infections des voies respiratoires supérieures chez les enfants et les adultes.

Brève description du dessin

Les figures la, lb et le renferment, respectivement, le diffractogramme X sur poudres, le spectre infrarouge et le thermogramme obtenu par calorimétrie à compensation de puissance de la 6-O-méthylérythromycine A de forme I.

                Les figures 2a, 2b et 2c renferment, respectivement, le diffractogramme X sur poudres, le spectre infrarouge et le thermogramme obtenu par calorimétrie à compensation de puissance de la 6-O-méthylérythromycine A de forme II.

Résumé de l'invention

            Nous avons constaté que la 6-O-méthylérythromycine A peut exister dans au moins deux formes cristallines distinctes, qui, pour en faciliter l'identification, sont appelées « forme I » et « forme II » . Les formes cristallines sont identifiées par leur spectre infrarouge, leur thermogramme obtenu par calorimétrie à compensation de puissance et leur diffractogramme X sur poudres. Des études menées dans notre laboratoire ont révélé que la recristallisation de la 6-O-méthylérythromycine Adans l'éthanol, le tétrahydrofurane, l'acétate d'isopropyle ou l'isopropanol, ou dans des mélanges constitués d'éthanol, de tétrahydrofurane, d'acétate d'isopropyle ou d'isopropanol avec d'autres solvants organiques courants donne exclusivementdes cristaux de forme I qui, jusqu'ici, n'avaient pas été identifiés. La 6-O-méthylérythromycine A de forme I est divulguée dans la demande de brevet américain en co-instance, portant le n^o 5,858,986, déposée le 29 juillet 1996.

Les drogues actuellement sur le marché sont formulées à partir du produit de forme II qui est plus stable du point de vue themodynamique. La préparation du produit commercial actuel exige donc la conversion du produit cristallin de forme I en produit de forme II. Normalement, cette conversion est réalisée par chauffage du produit cristallin de forme I sous un vide à une température supérieure à 80 ° C. Un procédé permettant de préparer la6-O-méthylérythromycine A de forme A sans chauffage à une température élevée permettrait donc de réduire considérablement les coûts de traitement.

La recristallisation dans l'éthanol, le tétrahydrofurane, l'isopropanol ou l'acétate d'isopropyle donne exclusivement des cristaux de forme I; néanmoins, il est possible d'isoler la 6-O-méthylérythromycine A de forme II à l'aide d'un certain nombre d'autres solvants organiques courants ou de mélanges de solvants organiques courants, ce qui permet d'éliminer l'étape supplémentaire de conversion.

En conséquence, la présente invention décrit un procédé permettant de préparer la 6-O-méthylérytromycine A de forme II, comprenant :

a) la conversion de l'érythromycine A en 6-O-méthylérythromycine A;

b) le traitement de la 6-O-méthylérythromycine A, préparée à l'étape a), avec un solvant choisi parmi le groupe constitué (i) d'un alcanol contenant de 1 à 5 atomes de carbone, à la condition que ledit alcanol ne soit ni de l'éthanol ni de l'isopropanol,(ii) d'un hydrocarbure contenant de 5 à 12 atomes de carbone, (iii) d'une cétone contenant de 3 à12 atomes de carbone, (iv) d'un ester carboxylique contenant de 3 à 12 atomes de carbone, à la condition que ledit ester carboxylique ne soit pas l'acétate d'isopropyle, (v) d'un éther contenant de 4 à 10 atomes de carbone, (vi) de benzène, (vii) d'un benzène portant un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe constitué d'un alkyle renfermant d'un à quatre atomes de carbone, d'un alkoxy renfermant d'un à quatreatomes de carbone, d'un nitro et d'un halogène, (viii) d'un solvant polaire aprotique, (ix) d'un composé de formule HNR¹R², dans lequel R^I et R² sont indépendamment de l'hydrogène et un groupe alkyle renfermant d'un à quatre atomes de carbone, à la condition que R¹et R² ne soient pas l'un et l'autre de l'hydrogène, (x) de l'eau et d'un second solvant choisi parmi le groupe constitué d'un solvant organique miscible dans l'eau et d'un alcanol miscible dans l'eau, (xi) deméthanol et d'un second solvant choisi parmi le groupe constitué d'un hydrocarbure renfermant de 5 à 12 atomes de carbone, d'un alcanol renfermant de 2 à5 atomes de carbone, d'une cétone renfermant de 3 à 12 atomes de carbone, d'un ester carboxylique renfermant de 3 à 12 atomes de carbone, d'un éther renfermant de 4 à 10 atomes de carbone, de benzène et d'un benzène portant un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe constitué d'un alkyle renfermant d'un à quatre atomes de carbone, d'un alkoxy renfermant d'un à quatre atomes de carbone, d'un nitro et d'un halogène, et (xii) d'un hydrocarbure renfermant de 5 à 12 atomes de carbone et d'un second solvant choisi parmi le groupe constitué d'une cétone renfermant de 3 à 12 atomes de carbone, d'un ester carboxylique renfermant de 3 à 12 atomes de carbone et d'un éther renfermant de 4 à 10 atomes de carbone, de benzène, d'un benzène portant un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe constitué d'un alkyle renfermant d'un à quatre atomes de carbone, d'un alkoxy renfermant d'un à quatre atomes de carbone, d'un nitro et d'un halogène, et d'un solvant polaire aprotique; et

c) l'isolement des cristaux de 6-O-méthylérythromycine A de forme II.

Description détaillée

La 6-O-méthylérythromycine A est préparée par méthylation du groupe 6-hydroxy de l'érythromycine A. Toutefois, en plus de l'hydroxy en position 6, l'érythromycine A porte également des groupes hydroxy aux positions 11, 12, 2' et 4", ainsi qu'un azote à la position 3', soit des positions qui peuvent toutes réagir avec des agents d'alkylation. Il est donc nécessaire de protéger les diverses fonctions réactivesavant de procéder à l'alkylation de l'hydroxy en position 6. Les brevets américains n^os 4,331,803, 4,670,549, 4,672,109 et 4,990,602 et le brevet européen n^o 260 938 B31 décrivent des préparations représentatives de la 6-O-méthylérythromycine A. Après élimination finale des groupes protecteurs, la 6-O-méthylérythromycine A peut se présenter sous la forme d'un solide, d'un semi-solide ou d'un liquide sirupeux contenant des solvants résiduels utilisés lors des réactions de déprotection, ainsi que des sels inorganiques et d'autres impuretés. La 6-O-méthylérythromycine A de forme II peut être cristallisée directement à partir du liquide sirupeux ou du semi-solide, à l'aide des systèmes de solvants décrits ci-dessus. En variante, si le produit brut se solidifie, le solide peut être recristallisé dans l'un des systèmes de solvants décrits ci-dessus. La 6-O-méthylérythromycine A de forme II pure peut aussi être obtenue par recristallisation du produit de forme I ou de mélanges des produits de forme I et de forme II dans l'un des systèmes de solvants décrits ci-dessus. Dans le présent document, le terme « 6-O-méthylérythromycine A » désigne la 6-O-rnéthylérythromycine A de forme I ou de forme II, ou des mélanges de ces deux formes, quel qu'en soit le degré de pureté.

Le terme « traitement » désigne la cristallisation ou la recristallisation de la 6-O-méthylérythromycine A, telle que définie ci-dessus, dans l'un des systèmes de solvants décrits ci-dessus.

Dans le présent document, le terme « hydrocarbure » désigne des alcanes linéaires ou ramifiés possédant la formule C_nH_2n+2. Parmi les alcanes qui conviennent pour l'isolement des cristaux de 6-O-méthylérythromycine A de forme II, on compte l'hexane, l'heptane, l'octane et d'autres alcanes semblables.

                Le terme « alkyle » désigne le groupe monovalent obtenu en enlevant un seul atome d'hydrogène d'un hydrocarbure saturé linéaire ou ramifié. Les groupes méthyle, éthyle, n-et iso-propyle, n-, sec-, iso- etter-butyle, etc. sont tous des groupes alky1es.

Le terme « cétone » désigne un solvant de formule RC(0)R', dans laquelle R et R' sont des alkyles linéaires ou ramifiés. Parmi les cétones qui conviennent pour l'isolement des cristaux de 6-O-méthylérythromycine A de forme II, on compte l'acétone, la méthyléthylcétone, la pentan-2-one et la pentan-3-one, ainsi que d'autres cétones semblables.

Le terme « ester carboxylique » désigne un solvant de formule RCO₂R' dans laquelle R et R' sont des alkyles linéaires ou ramifiés. Parmi les esters carboxyliques qui conviennent pour l'isolement des cristaux de 6-O-méthylérythromycine A de forme II, on compte l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isobutyle, ainsi que d'autres esters semblables.

Le terme « éther » désigne un solvant de formule ROR' dans laquelle R et R' sont des alkyles linéaires ou ramifiés. Parmi les éthers qui conviennent pour l'isolement des cristaux de 6-O-méthylérythromycine A de forme II, on compte l'éther éthylique, l'éther diisopropylique, l'éther méthyl-tert-butylique, ainsi que d'autres éthers semblables.

Le terme « solvant polaire aprotique » désigne un solvant qui ne contient aucun groupe hydroxy mais dont le moment dipolaire est relativement élevé. Parmi les solvants polaires aprotiques qui conviennent pour l'isolement des cristaux de 6-O-méthylérythromycine A de forme II, on compte l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), le 1,1-diméthoxyéthane (DME), l'hexaméthylphosphorotriamide (RMPA), ainsi que d'autres solvants semblables.

Le terme « solvant organique miscible dans l'eau » désigne un solvant organique qui est très miscible dans l'eau. Parmi les solvants organiques miscibles dans l'eau qui conviennent pour l'isolement des cristaux de 6-O-méthylérythromycine A de forme II contenus dans des mélanges eau-solvants organiques miscibles dans l'eau, on compte l'acétone, l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), le tétrahydrofurane, le dioxane, l'éther diéthylique de l'éthylèneglycol, l'éther diméthylique de l'éthylèneglycol (glyme) et l'éther diméthylique du diéthylèneglycol (diglyme).

Le terme « alcanol » désigne un hydrocarbure tel que défini ci-dessus, substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy. Parmi les alcanols représentatifs, on compte le méthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol, l'isobutanol, l'éthylèneglycol, ainsi que d'autres produits semblables.

Le terme « alcanol miscible dans l'eau » désigne un alcanol tel que défini ci-dessus, qui est très miscible dans l'eau. Parmi les alcanols miscibles dans l'eau qui conviennent pour l'isolement des cristaux de 6-O-méthylérythromycine A de forme II contenus dans des mélanges eau-alcanols miscibles dans l'eau, on compte le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol, l'isobutanol et le tert-butanol.

            Diverses méthodes de synthèse permettent de préparer la 6-O-méthylérythromycine A. Dans l'une de ces méthodes, l'érythromycine A est convertie en 2'-O-3'-N-bis(benzyloxycarbonyl)-N-déméthylérythromycine A (I). Le groupe 6-hydroxy est ensuite méthylé par réaction avec un agent d'alkylation tel que le bromométhane ou l'iodométhane et une base. L'élimination des groupes benzoyles par hydrogénation catalytique et méthylation réductive du 3'-N donne la 6-O-méthylérythromycine A. Voir le brevet américain n^o 4,331,803.

I

La méthylation de la 6-O-méthylérythromycine A-9-oxime constitue une autre méthode de synthèse. La 6-O-méthylérythromycine A-9-oxime est préparée grâce à des méthodes bien connues dans le domaine, par exemple par réaction de l'érythromycine A avec le chlorhydrate d'hydroxylamine en présence d'une base, ou encore par réaction avec l'hydroxylamine en présence d'un acide, comme le décrit le brevet américain n^o 5,274,085. La réaction de l'oxime avec RX, dans laquelle R est un groupe allyle ou benzyle et X est un halogène, donne l'halogérnure de 2'-O,3'-N-diallyl ou dibenzylérythromycine A-9-O-allyl ou benzyloxime. La méthylation de ce sel quarternaire de la manière décrite ci-dessus, puis l'élimination des groupes R et la désoximation donnent la 6-O-méthylérythromycine A. Voir le brevet américain n^o 4,670,549.

            La méthylation des dérivés de formule II de la 6-O-méthylérythromycine A-oxime, dans laquelle R est un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe benzyle substitué ou non substitué, un groupe oxyalkyle ou un groupe phénylthioalkyle substitué, R²est un groupe benzoyle, et R³ est un groupe méthyle ou un groupe benzoyle, suivie d'une déprotection, d'une désoximation et d'une méthylation réductive lorsque R³ est un groupe benzoyle, donne la 6-O-méthylérythromycine A. Voir le brevet américain n^o 4,672,109.

            La méthylation du dérivé oxime III, dans lequel R¹ est un groupe alcényle, un groupe benzyle substitué ou non substitué ou un groupe alkoxyalkyle, R² est un groupe silyle substitué, et R³ est identique à R² ou est un H, constitue une méthode particulièrement utile pour la préparation de la 6-O-méthylérythromycine A. L'élimination des groupes protecteurs et la désoximation sont ensuite réalisées en une seule étape partraitement avec un acide, ce qui donne la 6-O-méthylérythromycine A. Voir le brevet européen n^o 260 938 B1 et le brevet américain n^o 4,990,602.

            La méthode préférée pour préparer la 6-O-méthylérythromycine A est décrite dans le Schéma 1. L'érythromycine A, préparée par fermentation par Streptomyces erythreus est oximée pour donner le produit IV, dans lequel R¹ est un groupe alkoxyalkyle. Le groupe R¹ peut être introduit par réaction de l'érythromycine A avec l'hydroxylamine substituée R¹ONH₂, ou par réaction de l'érythromycine A avec le chlorhydrate d'hydroxylamine en présence d'une base ou avec l'hydroxylamine en présence d'un acide, puis par réaction avec R¹X. Les deux groupes hydroxy sont ensuite protégés simultanément, auquel cas les groupes R² et R³ sont identiques, ou un à la suite de l'autre, auquel cas les groupes R² et R³ sont différents. Les groupes silyles substitués, tels que les groupes triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, tert-butyldiphénylsilyle et d'autres groupes semblables, sont particulièrement utiles comme groupes protecteurs. Les groupes protecteurs sont ensuite éliminés et le composé est désoximé, ce qui donne la 6-O-méthylérythromycine A. L'ordre dans lequel on procède à la protection/désoximation n'est pas important. Lorsque le groupe protecteur est un groupe silyle substitué, la protection et la désoximation peuvent être réalisées en une seule étape par traitement avec un acide, par exemple l'acide formique ou le bisulfite de sodium. Voir le brevet américain n^o 4,990,602.

Schéma 1

                              VI                                                                          6-O-Méthylérythromycine A

La 6-O-méthylérythromycine A préparée de la manière décrite ci-dessus est mise en suspension dans le solvant voulu, puis chauffée jusqu'à la température de reflux du solvant. On poursuit le chauffage et on agite la suspension suffisamment longtemps pour dissoudre la plus grande partie de la matière solide, en général de 10 minutes à 2 heures. On filtre ensuite la suspension à chaud. Au besoin, on peut chauffer le filtrat jusqu'à, ou aux environs de, la température de reflux du solvant, afin d'obtenir une solution limpide. Ensuite, on refroidit lentement le filtrat jusqu'à la température ambiante ou, si on le désire, jusqu'à une température encore plus basse grâce à un bain d'eau glacée. Aux fins du présent document, la température ambiante est une température comprise entre environ 20 ° C et environ 25 ° C. La forme cristalline II de la 6-O-méthylérythromycine A est isolée par filtration puis le résidu est débarrassé de tout solvant qui reste par séchage dans une étuve à vide à une température comprise entre la température ambiante et environ 50 ° C et sous une pression comprise entre environ 2 pouces de mercure et la pression atmosphérique.

Lorsque la 6-O-méthylérythromycine A est traitée avec de l'eau et un solvant organique miscible dans l'eau ou avec de l'eau et un alcanol miscible dans l'eau, on chauffe au reflux une suspension de cette substance dans un solvant organique ou un alcanol, puis on filtre à chaud. Au besoin, on chauffe le filtrat jusqu'à environ la température de reflux du solvant, et ce, jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. Cette solution limpide est ensuite mélangée à de l'eau puis refroidie jusqu'à la température ambiante ou, si on le désire, jusqu'à une température encore plus basse grâce à un bain d'eau glacée. Pour ce qui est de la quantité d'eau, on atteint la limite supérieure lorsque le mélange se sépare en deux phases liquides. Le rapport préféré est d'environ 1/1 en volume d'eau. On refroidit la solution, on la filtre pour isoler la forme cristalline II de la6-O-méthylérythromycine A, puis on sèche le résidu de la manière décrite ci-dessus. Le tétrahydrofurane constitue un solvant préféré miscible dans l'eau. Parmi les alcanols préférés miscibles dans l'eau, on compte le méthanol, l'éthanol, le propanol et l'isopropanol.

Dans un autre aspect de la présente invention, la 6-O-méthylérythromycine A est traitée avec des mélanges constitués de méthanol et d'un second solvant. Dans ce cas, le second solvant peut comprendre des solvants comme l'éthanol, l'isopropanol, le tétrahydrofurane ou l'acétate d'isopropyle qui, normalement, entraînent la formation de cristaux de forme I. Comme ce produit peut posséder des solubilités comparables dans le méthanol et dans le second solvant, il faut régler avec soin la quantité de méthanol pour obtenir le taux de récupération maximum. Le rapport préféré méthanol/second solvant varie d'environ 1/3 à environ 1/1 en volume, un rapport d'environ 1/1 en volume étant préféré de façon particulière. Conformément à cet aspect de l'invention, une suspension de 6-O-méthylérythromycine A dans le second solvant est chauffée au reflux puis filtrée à chaud. Au besoin, le filtrat est chauffé jusqu'à environ la température de reflux du second solvant, et ce, jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. La solution chaude est ensuite mélangée avec du méthanol, puis le mélange est refroidi jusqu'à la température ambiante ou, si on le désire, jusqu'à une température encore plus basse grâce à un bain d'eau glacée. En variante, lorsque la 6-O-méthylérythromycine A possède une solubilité comparable dans le second solvant et dans le méthanol, le second solvant et le méthanol sont prémélangés dans un rapport d'environ 1/1 en volume, le produit est mis en suspension dans le mélange de solvants, puis la suspension est chauffée, filtrée et refroidie de la façon décrite ci-dessus. Après refroidissement, la forme cristalline II de la 6-O-méthylérythromycine A est isolée par filtration puis séchée de la façon décrite ci-dessus.

Conformément aux aspects de la présente invention dans laquelle la 6-O-méthylérythromycine A est traitée avec des mélanges constitués d'un hydrocarbure et d'un second solvant, la 6-O-méthylérythromycine A est mise en suspension dans le second solvant voulu et le mélange est chauffé jusqu'à la température de reflux du second solvant. La suspension est ensuite chauffée puis agitée suffisamment longtemps pour dissoudre la plus grande partie de la matière solide, en général de 10 minutes à 2 heures. On filtre ensuite la suspension à chaud. Au besoin, on peut chauffer au reflux le filtrat pour obtenir une solution limpide. On ajoute ensuite le solvant constitué d'un hydrocarbure au filtrat chaud et on refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante ou, si on le désire, jusqu'à une température encore plus basse grâce à un bain d'eau glacée. Après refroidissement, la forme cristalline II de la 6-O-méthylérythromycine A est isolée par filtration puis séchée de la façon décrite ci-dessus. La quantité d'hydrocarbure ajoutée comme solvant dépend de la solubilité du produit dans le second solvant et dans l'hydrocarbure en question; toute personne versée dans le domaine peut facilement déterminer cette quantité. Les rapports hydrocarbure/second solvant se situent normalement dans la plage allant d'environ 1/10 à environ 1/1 en volume d'hydrocarbure.

Dans une réalisation préférée de l'invention, on isole la forme cristalline II de la 6-O-méthylérythromycine A, en traitant la 6-O-méthylérythromycine A avec un solvant choisi par le groupe constitué de l'acétone, de l'heptane, du toluène, de l'éther méthyl-tert-butylique, du N,N-diméthylformamide, de l'acétate d'éthyle, du xylène, de l'éther éthylique, de l'acétate d'amyle, de l'éther diisopropylique et du butyrate d'isopropyle.

Dans une réalisation davantage préférée, on isole la forme cristalline II de la 6-O-méthylérythromycine A, en traitant la 6-O-méthylérythromycine A avec de l'eau et un solvant choisi parmi le groupe constitué d'un solvant organique miscible dans l'eau et d'un alcanol miscible dans l'eau. Le tétrahydrofurane est un solvant miscible dans l'eau qui est préféré de façon particulière, tandis que le méthanol, l'éthanol, le propanol et l'isopropanol sont les alcanols miscibles dans l'eau qui sont préférés de façon particulière.

Le fait de remplacer l'eau par le méthanol dans les mélanges de solvants permet de réduire la durée de séchage ou de réaliser le séchage à une température plus basse. Ainsi, dans une réalisation encore davantage préférée, on isole la forme cristalline II de la 6-O-méthylérythromycine A, en traitant la 6-O-méthylérythromycine A avec un solvant comprenant le méthanol et un second solvant choisi parmi le groupe constitué d'un hydrocarbure renfermant de 5 à 12 atomes de carbone, d'un alcanol renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, d'une cétone renfermant de 3 à 12 atomes de carbone, d'un ester carboxylique renfermant de 3 à 12 atomes, d'un éther renfermant de 4 à 10 atomes de carbone, du benzène et d'un benzène portant un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe constitué d'un alkyle renfermant d'un à quatre atomes de carbone, d'un alkoxy renfermant d'un à quatre atomes de carbone, du nitro et d'un halogène. Dans cette application, les solvants préférés sont le méthanol et les alcanols renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, et le méthanol et les esters carboxyliques renfermant de 3 à 12 atomes de carbone. Les solvants préférés de façon particulière sont les mélanges méthanol-éthanol et méthanol-acétate d'isopropyle.

Dans la réalisation de la présente invention préférée parmi toutes les autres, on isole la forme cristalline II de la 6-O-méthylérythromycine A, en traitant la 6-O-méthylérythromycine A avec un solvant de formule HNR¹R² dans laquelle R¹ et R² sont indépendamment de l'hydrogène et un groupe alkyle renfermant d'un à quatre atomes de carbone, à la condition que R¹ et R² ne soient pas l'un et l'autre de l'hydrogène. Les alkylamines et les dialkylamines sont les solvants préférés, car la 6-O-méthylérythromycine A est très soluble dans ces solvants, et ces solvants sont facilement chassés par évaporation, ce qui se traduit par des coûts plus faibles au chapitre des solvants et de l'énergie. Parmi tous les solvants, l'isopropylamine est le solvant préféré.

                   On peut mieux comprendre ce qui précède en se reportant aux exemples ci-après qui sont fournis à titre d'illustration mais qui ne sont pas destinés à limiter la portée du concept inventif.

Exemple de référence

La 6-O-méthylérythromycine A a été préparée à partir de l'érythromycine A, par oximation du carbonyle en position C-9, par protection des groupes hydroxy en positions C-2' et C-4", par méthylation du groupe hydroxy en position C-6, par désoximation et élimination des groupes protecteurs, puis par recristallisation dans l'éthanol, conformément à la méthode décrite dans le brevet américain n^o 4,990,602, pour donner la 6-O-méthylérythromycine A de forme I. Les cristaux de forme I (0,40 g) ont été déposés dans un flacon puis chauffés dans une étuve à vide (sous une pression de 4-9 po de Hg à une température de 100-110 ° C) pendant 18 heures, ce qui a donné la forme cristalline II de la 6-O-méthylérythromycine A.

La 6-O-méthylérythromycine A de forme II est caractérisée par son spectre infrarouge, son thermogramme obtenu par calorimétrie à compensation de puissance et son diffractogramme X sur poudres.

Le thermogramme, qui a été obtenu grâce à des méthodes connues dans le domaine, est présenté à la figure 2c où l'on peut voir que la 6-O-méthylérythromycine A de forme II fond à 223,4 ° C. On peut également voir dans cette figure un pic endothermique à 283,3 ° C, qui correspond peut-être à la décomposition du produit. Après l'obtention du thermogramme, l'échantillon était de couleur noire.

Le diffractogramme X de la 6-O-méthylérythromycine A de forme II est présenté à la figure 2a. Ce diffractogramme a été obtenu grâce à des méthodes connues dans le domaine, à l'aide d'un diffractomètre X Nicolet. Les pics (dont l'intensité est supérieure à 15 % du pic le plus intense) présents sur le diffractogramme X sur poudres ont été comparés aux pics correspondants tirés d'un diffractogramme calculé. Ce diffractogramme calculé a été obtenu à partir d'une seule « structure X » grâce à des méthodes connues dans le domaine, à l'aide d'un diffractomètre Rigaku AFC5R. Ce diffractogramme calculé sert à confirmer que les pics sur le diffractogramme X obtenu expérimentalement correspondend à la clarithromycine de forme II.

Le tableau I ci-après présente les valeurs 2-thêta (2θ) de certains pics (dont l'intensité est supérieure à 15 % du pic le plus intense). Les valeurs standard présentées au tableau I représentent les valeurs tirées du diffractogramme expérimental sur poudres, arrondies à deux décimales près. L'un des pics dans le diffractogramme expérimental (2θ=15,280) ne possède aucun pic correspondant dans le diffractogramme calculé; sa valeur 2θ ne figure donc pas dans la liste des valeurs standard.

Tableau 1

Positions des pics dans le diffractogramme sur poudres (valeurs 2θ,en degrés)

Structure Xl	Expérimentale	Différence	Valeurs standard +/- 0,20
8,596	8,393	0,203	8,39
9,528	9,331	0,197	9,33
10,905	10,716	0,189	10,72
11,515	11,334	0,181	11,33
11,926	11,739	0,187	11,74
12,425	12,237	0,188	12,24
13,813	13,624	0,189	13,62
14,161	13,968	0,193	13,97
15,231	15,030	0,201	15,03
	15,280
16,566	16,372	0,194	16,37
16,978	16,797	0,181	16,80
17,353	17,162	0,191	17,16
17,605	17,383	0,222	17,38
18,160	17,969	0,191	17,97
18,418	18,201	0,217	18,20
19,123	18,906	0,217	18,91
19,965	19,749	0,216	19,75
20,532	20,337	0,195	20,34
22,277	22,075	0,202	20,08
24,974	24,788	0,186	24,79

structure X^l : diffractogramme X sur poudres calculé

               Les valeurs 2-thêta standard tirées du tableau 1 ci-dessus sont : 8,39, 9,33, 10,72, 11,33, 11,74, 12,24, 13,62, 13,97, 15,03, 16,37, 16,80, 17,16, 17,38, 17,97, 18,20, 18,91, 19,75, 20,34, 20,08, et 24,79.

En comparaison, les valeurs 2-thêta dans le diffractogramme X sur poudres de la 6-O-méthylérythromycine A de forme I présentées à la figure la sont : 8,52 ° ±-0,2, 9,48 ° ±0, 2, 10,84 ° ±0,2, 11,48 ° ±0,2, 11,88 ° ±0,2, 12,36 ° ±0,2, 13,72 ° ±0,2, 14,12 ° ±0,2, 15,16 ° ±0,2, 16,48 ° ±0,2, 16,92 ° ±0,2, 17,32 ° ±0,2, 18,08 ° ±0,2, 18,40 ° ±0,2,19,04 ° ±0,2, 19,88 ° ±0,2 et 20,48 ° ±0,2.

Exemple 1

Recristallisation dans l'acétone

Une suspension de 6-O-méthylérythromycine A (30 g) dans de l'acétone (200 mL) a été chauffée au reflux pendant 15 minutes. La solution chaude a été filtrée, et un résidu solide de 5,53 g a été retiré du filtre. Le flacon de filtration a été rincé avec de l'acétone (5 mL). Le filtrat et les liquides de rinçage réunis ont été réchauffés jusqu'à la température de reflux, puis de l'acétone (45 mL) a été ajoutée en vue de dissoudre toute matière solide résiduelle. La solution a été refroidie jusqu'à la température ambiante, puis dans un bain d'eau glacée. Le solide ainsi obtenu a été récupéré par filtration, puis séché pendant toute la nuit dans une étuve à vide (sous une pression de 4-9 po de Hg à une température de 40-45 ° C), ce qui a donné la 6-O-méthylérythromycine A de forme II (17,8 g).

Exemple 2

Recristallisation dans l'heptane

Une suspension de 6-O-méthylérythromycine A (10 g) dans l'heptane (1000 mL) a été chauffée au reflux (98 ° C) pendant 1,5 heures. La solution chaude a été filtrée, et un résidu solide de 1,91 g a été retiré du filtre. Le filtrat a été réchauffé jusqu'à la température de reflux, puis a été maintenu à cette température pendant 35 minutes. La solution limpide a été refroidie jusqu'à la température ambiante, puis dans un bain d'eau glacée. Le solide ainsi obtenu a été récupéré par filtration, puis séché pendant toute la nuit dans une étuve à vide (sous une pression de 4-9 po de Hg à une température de 40-45 ° C), ce qui a donné la 6-O-méthylérythromycine A de forme II (5,7 g).

Exemple 3

Recristallisation dans le toluène

Une suspension de 6-O-méthylérythromycine A (30 g) dans le toluène (100 mL) a été chauffée au reflux (110-112 ° C) pendant 1,5 heures. La solution chaude a été filtrée, puis le flacon de filtration a été rincé avec du toluène (10 mL). Le filtrat et les liquides de rinçage réunis ont été réchauffés jusqu'à la température de reflux (110 ° C), puis ont été maintenus à cette température pendant 35 minutes. La solution a été refroidie jusqu'à la température ambiante, puis dans un bain d'eau glacée. Le solide ainsi obtenu a été récupéré par filtration, puis séché pendant toute la nuit dans une étuve à vide (sous une pression de 4-9 po de Hg à une température de 40-45 ° C), ce qui a donné la 6-O-méthylérythromycine A de forme II (5,7 g).

Exemple 4

Recristallisation dans l'éther méthyl-tert-butylique

Une suspension de 6-O-méthylérythromycine A (10 g) dans l'éther méthyl-tert-butylique (200 mL) a été chauffée au reflux (55 ° C) pendant 15 minutes. La solution chaude a été filtrée, et un résidu 2,6 g a été retiré du filtre. Le filtrat a été réchauffé jusqu'à la température de reflux et de l'éther méthyl-tert-butylique (70 mL) a été ajouté en vue de dissoudre toute matière solide résiduelle. La solution a été refroidie jusqu'à la température ambiante, puis dans un bain d'eau glacée. Le solide ainsi obtenu a été récupéré par filtration, puis séché pendant toute la nuit dans une étuve à vide (sous une pression de 4-9 po de Hg à une température de 40-45 ° C), ce qui a donné la 6-O-méthylérythromycine A de forme II (4,6 g).

Exemple 5

Recristallisation dans le N,N-diméthylformamide

Une suspension de 6-O-méthylérythromycine A (20 g) dans le N,N-dimethylformamide (200 mL) a été chauffée au reflux (153 ° C) pendant 15 minutes. La solution chaude a été filtrée et le filtrat a été réchauffé jusqu'à la température de reflux. La solution limpide a été refroidie lentement jusqu'à la température ambiante, puis a été agitée pendant quatre jours. Le solide ainsi obtenu a été récupéré par filtration, puis séché pendant toute la nuit dans une étuve à vide (sous une pression de 4-9 po de Hg à une température de 40-45 ° C), ce qui a donné la 6-O-méthylérythromycine A de forme II (7,4 g).

Exemple 6

Recristallisation dans l'acétate d'éthyle

Une suspension de 6-O-méthylérythromycine A (15 g) dans l'acétate d'éthyle (100 mL) a été chauffée au reflux (77 ° C) pendant 30 minutes. La solution chaude a été filtrée et le filtrat a été réchauffé jusqu'à la température de reflux. De l'acétate d'éthyle (15 mL) a été ajouté à la solution trouble, puis la solution limpide ainsi obtenue a été refroidie jusqu'à la température ambiante pendant toute la nuit. Le solide ainsi obtenu a été récupéré par filtration, puis séché pendant 91 heures dans une étuve à vide (sous une pression de 4-9 po de Hg à une température de 40-45 ° C), ce qui a donné la 6-O-méthylérythromycine A de forme II (8,7 g).

Exemple 7

Recristallisation dans le xylène

Une suspension de 6-O-méthylérythromycine A (35 g) dans le xylène (105 mL) a été chauffée jusqu'à 140 ° C, ce qui a donné une solution limpide. Une autre portion de 6-O-méthylérythromycine A (5,0 g) a été ajoutée, puis la solution chaude a été filtrée afin d'éliminer les traces de matière insoluble. Le flacon de filtration a été rincé avec du xylène (5 mL), puis le filtrat et les liquides de rinçage réunis ont été chauffés jusqu'à la température de reflux pendant15 minutes. La solution a été refroidie jusqu'à la température ambiante, puis dans un bain d'eau glacée. Le solide ainsi obtenu a été récupéré par filtration, puis séché pendant toute la nuit dans une étuve à vide (sous une pression de 4-9 po de Hg à une température de 40-45 ° C), ce qui a donné la 6-O-méthylérythromycine A de forme II (29 g).

Exemple 8

Recristallisation dans un mélange isopropanol-eau

Une suspension de 6-O-méthylérythromycine A (20 g) dans l'isopropanol (100 mL) a été chauffée jusqu'à la température de reflux (82 ° C). La solution chaude a été filtrée et un résidu de 1,16 g a été retiré du filtre. Le filtrat a été dilué avec de l'isopropanol (20 mL), puis cette solution a encore été chauffée jusqu'à la température de reflux. La suspension chaude a été filtrée et 3,5 g de 6-O-méthylérythromycine A a été retiré du filtre. On a ajouté de l'isopropanol (50 mL), puis on a chauffé le mélange au reflux jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. On a ajouté de l'eau (100 mL) à la solution limpide, puis on l'a refroidie dans un bain d'eau glacée. Le solide ainsi obtenu a été récupéré par filtration, puis séché pendant toute la nuit dans une étuve à vide (sous une pression de 4-9 po de Hg à une température de 40-45 ° C), ce qui a donné la 6-O-méthylérythromycine A de forme II (9,5 g).

Exemple 9

Recristallisation dans un mélange tétrahydrofurane-eau

Une suspension de 6-O-méthylérythromycine A (30 g) dans le THF (100 mL) a été chauffée jusqu'à la température de reflux (66,5 ° C) pendant 20 minutes. La solution chaude a été filtrée afin d'éliminer les traces de matières insolubles. On a réchauffé le filtrat (66,5 ° C), puis on a ajouté de l'eau (100 mL), ce qui a entraîné la formation d'un solide. La suspension a été refroidie jusqu'à la température ambiante, puis filtrée. Le solide ainsi obtenu a été séché dans une étuve à vide (sous une pression de 4-9 po de Hg à une température de 40-45 ° C) pendant quatre jours, ce qui a donné la 6-O-méthylérythromycine A de forme II (24 g).

Exemple 10

Recristallisation dans un mélange éthanol-eau

Une suspension de 6-O-méthylérythromycine A (20 g) dans l'éthanol (200 mL) a été chauffée jusqu'à 78 ° C. La solution chaude a été filtrée, puis un résidu solide de 12,6 g a été retiré du filtre. Le filtrat a été chauffé jusqu'à la température de reflux, puis de l'eau (200 mL) a été ajoutée. Le mélange a été refroidi jusqu'à la température ambiante, puis filtré. Le solide ainsi obtenu a été séché dans une étuve à vide (sous une pression de 4-9 po de Hg à une température de 40-45 ° C), ce qui a donné la 6-O-méthylérythromycine A de forme II (8,8 g).

Exemple 11

Recristallisation dans l'éther éthylique

Une suspension de 6-O-méthylérythromycine A (5,0 g) dans l'éther éthylique (150 mL) a été chauffée jusqu'à la température de reflux. Les matières insolubles ont été éliminées par filtration, puis le filtrat a été refroidi jusqu'à la température ambiante. Un précipité qui est apparu lentement a été isolé par filtration, ce qui a donné la 6-O-méthylérythromycine A de forme II (0,8 g). Le filtrat a été agité pendant toute la nuit à la température ambiante, ce qui a permis de récupérer une quantité supplémentaire de 0,65 g de 6-O-méthylérythromycine A de forme II.

Exemple 12

Recristallisation dans l'acétate d'amyle

Une suspension de 6-O-méthylérythromycine A dans l'acétate d'amyle (100 mL) a été chauffée à 93 ° C, ce qui a donné une solution presque limpide. Les traces de matières insolubles ont été éliminées par filtration de la solution chaude, puis le filtrat a été refroidi jusqu'à la température ambiante. Un précipité qui est apparu lentement a été isolé par filtration, ce qui a donné la 6-O-méthylérythromycine A de forme II (6,9 g) après séchage pendant toute la nuit à la température ambiante (sous une pression de 4-9 po de Hg).

Exemple 13

Recristallisation dans un mélange acétate d'isopropyle-méthanol

Une suspension de 6-O-méthylérythromycine A (12 g) dans l'acétate d'isopropyle (100 mL) a été chauffée jusqu'à la température de reflux. La solution chaude a été filtrée, puis le filtrat a été transféré dans un autre contenant. Le flacon de filtration a été rincé avec de l'acétate d'isopropyle (10 mL), puis le filtrat et les liquides de rinçage réunis ont été chauffés jusqu'à la température de reflux. On a ajouté du méthanol (100 mL) et la solution limpide ainsi obtenue a été refroidie lentement jusqu'à la température ambiante, ce qui a entraîné la formation d'un précipité. Après trois heures à la température ambiante, le précipité a été récupéré par filtration. Le solide a été séché dans une étuve à vide (sous une pression de 4-9 po de Hg à une température de 40-45 ° C), ce qui a donné la 6-O--méthylérythromycine A de forme II (6,8 g).

Exemple 14

Recristallisation dans l'éther diisopropylique

Une suspension de 6-O-méthylérythromycine A (3,0 g) dans l'éther diisopropylique (150 mL) a été chauffée jusqu'à la température de reflux. La solution chaude a été filtrée rapidement, puis le filtrat a été refroidi jusqu'à la température ambiante pendant plus de deux heures. Le solide ainsi obtenu a été récupéré par filtration, puis séché dans une étuve à vide (sous une pression de 7-9 po de Hg à une température de 45-50 ° C), ce qui a donné la 6-O-méthylérythromycine A de forme II (0,27 g).

Exemple 15

Recristallisation dans le butyrate d'isopropyle

Une suspension de 6-O-méthylérythromycine A (5,0 g) dans le butyrate d'isopropyle (100 mL) a été chauffée jusqu'à 90 ° C. La solution limpide ainsi obtenue a été refroidie jusqu'à la température ambiante sur une période de trois heures, puis dans un bain d'eau glacée pendant 30 minutes. Le solide ainsi obtenu a été récupéré par filtration, puis séché dans une étuve à vide (sous une pression de 2-4 po de Hg à une température de 45-50 ° C), ce qui a donné la 6-O-méthylérythromycine A de forme II (2,8 g).

Exemple 16

Recristallisation dans l'isopropylamine

Une solution limpide obtenue en ajoutant de la 6-O-méthylérythromycine A (8,0 g) à de l'isopropylamine (50 mL) a été agitée pendant toute la nuit à la température ambiante. Comme aucun précipité ne s'était formé, on a ajouté une quantité supplémentaire de 10,4 g de 6-O-méthylérythromycine A. La solution limpide a été agitée pendant toute la nuit à la température ambiante et un précipité s'est formé. Le solide ainsi obtenu a été récupéré par filtration, puis séché dans une étuve à vide (sous une pression de 2-4 po de Hg à une température de 45-50 ° C), ce qui a donné la 6-O-méthylérythromycine A de forme II (16,2 g).

Exemple 17

Recristallisation dans un mélange méthanol-éthanol

Un mélange de 6-O-méthylérythromycine A (15 g), d'éthanol (100 mL) et de méthanol (100 mL) a été chauffé à 69 ° C et agité pendant 30 minutes. La solution chaude a été filtrée, puis le filtrat a été transféré dans un autre contenant. La solution limpide a été refroidie jusqu'à la température ambiante sur une période de deux heures, puis agitée pendant 30 minutes dans un bain d'eau glacée. Le solide ainsi obtenu a été récupéré par filtration, puis séché dans une étuve à vide (sous une pression de 2-4 po de Hg à une température de 45-50 ° C), ce qui a donné la 6-O-méthylérythromycine A de forme II (7,1 g).

Les exemples ci-dessus sont présentés à titre d'illustration et ne sont pas destinés à limiter la portée de l'invention. Les variations et changements qui sont évidents pour une personne versée dans le domaine sont destinés à demeurer dans les limites de la portée et de la nature de l'invention, conformément à la définition donnée dans les revendications présentées en annexe.

NOUS REVENDIQUONS :

1.          Une méthode de préparation de la forme cristalline II de la 6-O-méthylérythromycine A, comportant :

b)       la transformation de l'érythromycine A en 6-O-méthylérythromycine A;

c)       le traitement de la 6-O-méthylérythromycine A préparée à l'étape a) avec un solvant choisi parmi le groupe comprenant :

(i)                   un alcanol renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, à la condition que ledit alcanol ne soit ni l'éthanol ni l'isopropanol,

(ii)                 un hydrocarbure renfermant de 5 à 12 atomes de carbone,

(iii)                une cétone renfermant de 3 à 12 atomes de carbone,

(iv)               un ester carboxylique renfermant de 3 à 12 atomes de carbone, à la condition que ledit ester carboxylique ne soit pas l'acétate d'isopropyle,

(v)                 un éther renfermant de 4 à 10 atomes de carbone,

(vi)               le benzène,

(vii)              un benzène portant un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe comprenant :

un alkyle renfermant d'un à quatre atomes de carbone,

un alkoxy renfermant d'un à quatre atomes de carbone,

un nitro, et

un halogène,

(viii)            un solvant aprotique polaire,

(ix)               un composé de formule HNR¹R² dans laquelle R¹ et R² sont indépendamment un hydrogène et un alkyle renfermant d'un à quatre atomes de carbone, à la condition que R¹ et R² ne soient pas l'un et l'autre de l'hydrogène,

(x)                 de l'eau et un solvant miscible dans l'eau choisi parmi le groupe comprenant :

un solvant organique miscible dans l'eau, et

un alcanol miscible dans l'eau,

(xi)               le méthanol et un second solvant choisi parmi le groupe comprenant :

un hydrocarbure renfermant de 5 à 12 atomes de carbone,

un alcanol renfermant de 2 à 5 atomes de carbone,

une cétone renfermant de 3 à 12 atomes de carbone,

un ester carboxylique renfermant de 3 à 12 atomes de carbone,

un éther renfermant de 4 à 10 atomes de carbone,

le benzène, et

un benzène portant un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe comprenant :

           un alkyle renfermant d'un à quatre atomes de carbone,

           un alkoxy renfermant d'un à quatre atomes de carbone,

           un nitro, et

           un halogène,

et

(xii)              un hydrocarbure renfermant de 5 à 12 atomes de carbone et un second solvant choisi parmi le groupe comprenant :

une cétone renfermant de 3 à 12 atomes de carbone,

un ester carboxylique renfermant de 3 à 12 atomes de carbone,

un éther renfermant de 4 à 10 atomes de carbone,

le benzène,

un benzène portant un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe comprenant :

           un alkyle renfermant d'un à quatre atomes de carbone,

           un alkoxy renfermant d'un à quatre atomes de carbone,

           un nitro, et

           un halogène, et

un solvant aprotique polaire; et

d)       L'isolement des cristaux de 6-O-méthylérythromycine A de forme II.

2.          Le procédé de la revendication 1 dans laquelle l'étape a) comprend

(i)                   la transformation de l'érythromycine A en un dérivé 9-oxime de l'érythromycine A;

(ii)                 la protection des groupes hydroxy aux positions 2' et 4'' du dérivé 9-oxime de l'érythromycine A préparée à l'étape (i);

(iii)                la réaction du produit obtenu à l'étape (ii) avec un agent de méthylation;

(iv)        la déprotection et la désoximation du produit obtenu à l'étape (iii) afin d'obtenir la 6-O-méthylérythromycine A.

3.         Une méthode conforme à la revendication 2 dans laquelle le solvant comprend de l'eau et un solvant organique miscible dans l'eau ou un alcanol miscible dans l'eau.

4.                 Une méthode conforme à la revendication 3 dans laquelle le solvant comprend de l'eau et un solvant organique miscible dans l'eau ou un alcanol miscible dans l'eau dans un rapport d'environ 1/1 en volume.

5.                 Une méthode conforme à la revendication 4 dans laquelle le solvant comprend de l'eau et un solvant organique miscible dans l'eau.

6.        Une méthode de préparation de la forme cristalline II de la 6-O-méthylérythromycine A, conforme à la revendication 5, dans laquelle le solvant organique miscible dans l'eau est le tétrahydrofurane.

7. Une méthode conforme à la revendication 4 dans laquelle le solvant comprend de l'eau et un alcanol

            miscible dans l'eau.

8.              Une méthode conforme à la revendication 7 dans laquelle l'alcanol miscible dans l'eau est choisi parmi le groupe comprenant le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol.

9.              Une méthode conforme à la revendication 2 dans laquelle le solvant comprend le méthanol et un second solvant choisi parmi le groupe comprenant :

un hydrocarbure renfermant de 5 à 12 atomes de carbone,

un alcanol renfermant de 2 à 5 atomes de carbone,

une cétone renfermant de 3 à 12 atomes de carbone,

un ester carboxylique renfermant de 3 à 12 atomes de carbone,

un éther renfermant de 4 à 10 atomes de carbone,

le benzène, et

un benzène portant un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe comprenant :

           un alkyle renfermant d'un à quatre atomes de carbone,

           un alkoxy renfermant d'un à quatre atomes de carbone,

           un nitro, et

           un halogène.

           10.      Une méthode conforme à la revendication 9 dans laquelle le solvant comprend le méthanol et un alcanol renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un ester carboxylique renfermant de 3 à 12 atomes de carbone.

11.            Une méthode conforme à la revendication 10 dans laquelle le solvant comprend le méthanol et un alcanol renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un ester carboxylique renfermant de 3 à 12 atomes de carbone, dans un rapport d'environ 1/1 en volume.

12.              Une méthode conforme à la revendication 11 dans laquelle le solvant comprend le méthanol et un second solvant choisi parmi le groupe comprenant l'éthanol et l'acétate d'isopropyle.

13.            Une méthode conforme à la revendication 2 dans laquelle le solvant comporte un composé de formule HNR¹R² dans laquelle R¹ et R² sont indépendamment de l'hydrogène et un alkyle renfermant d'un à quatre atomes de carbone, à la condition que R¹ et R² ne soient pas l'un et l'autre de l'hydrogène.

14.       Une méthode conforme à la revendication 13 dans laquelle le solvant est l'isopropylamine.

15.         Une méthode conforme à la revendication 2 dans laquelle le solvant est choisi parmi le groupe comprenant :

l'acétone,

l'heptane,

le toluène,

l'éther méthyl-tert-butylique,

leN,N-diméthylformamide,

l'acétate d'éthyle,

le xylène,

l'isopropanol-eau,

le tétrahydrofurane-eau,

l'éthanol-eau,

l'éther éthylique,

l'acétate d'amyle,

l'acétate d'isopropyle-méthanol,

l'éther diisopropylique,

le butyrate d'isopropyle

l'isopropylamine, et

le méthanol-éthanol.

16.        Forme cristalline II de la 6-O-méthylérythromycine A préparée conformément au procédé de la revendication 2.

17.      Forme cristalline II de la 6-O-méthylérythromycine A préparée conformément au procédé de la revendication 3.

18.       Forme cristalline II de la 6-O-méthylérythromycine A préparée conformément au procédé de la revendication 9.

19.             Forme cristalline II de la 6-O-méthylérythromycine A préparée conformément au procédé de la revendication 13.

20.                Forme cristalline II de la 6-O-méthylérythromycine A préparée conformément au procédé de la revendication 15.

21.                Forme cristalline II de la 6-O-méthylérythromycine A préparée conformément au procédé de la revendication 1.

DEUX-THÊTA

FIG. 1a

NOMBRE D'ONDE

FIG. 1b

FIG. 1c

DEUX-THÊTA

FIG. 2a

NOMBRE D'ONDE

FIG. 2b

FIG. 2c